浅谈药物合成结晶技术分析与探讨
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摘要：通过理论和应用两个方面,来对药物合成中的结晶技术进行探讨,并同时介绍药物结晶过程中的相关分析方法,以及药物结晶新工艺进展。
关键词：药物合成 结晶技术
通过研究分析我们知道,结晶是药物合成中应用非常广泛和重要的一种分离和纯化手段,药物作为一种直接作用于人体的特殊关联,因此对其质量要求非常严格,远高于其它类得化工产品,所以随着人们对药物质量要求和认识不断提高和深入的了解药物的内在晶体性质与药物表现观的物理化学稳定性。吸水性和溶解性,生物可利用性,制剂的加工性喝均匀性等一系列性质间的客观联系逐渐被揭示出来。从而促使人们越来越重视对药物晶体及其结晶技术的研究,例如美国食品药品监督管理局（FDA）早在1996粘颁布的新药应用规章中,就要求药物生产部门必须提供药物晶体性质方面的相关资料如数据。
(1)鉴于目前主要结晶理论均来自于国外,以及为了后面叙述的需要,有必要对几个名词进行解释。晶形（crystal shape）指的是药物晶体在宏观角度下的空间几何形状。晶型（crystal size）指的是药品晶体在微观角度下的三维排列组合和指的是药品晶体在微观角度下的三维排列组合和粒径尺寸。晶态（crystalling form或 crystalline state）指的是药品结晶生长过程中的一个动态形态,它是从微观的晶型到宏观的晶形的过渡。药物结晶技术的基本理论是晶体生长理论。
晶体生长分为衡态条件下的生长机制和远离平衡态条件下的生长机制。药物要由分散的分子形态通过晶体生长形成具有周期平移格子构造的固体,必然需要有一个推动力,这个推动力就是过饱和度。使药物在原分散体系中的饱和度提高,以析出晶核,生产晶型,直至最后长成一定的晶形晶体。
(2)在衡态条件下,成核分为均匀成核和非均匀成核。均匀成核是指在体系中空间各点出现晶核的概率是相同的,在实际中较少发生。非均匀成核是指在相界表面上,诸如在外来质点,容器壁以及原有晶核表面上成核。相界表面的存在直接影响晶核的比表面能,从而影响到晶核的形成。界面粗糙度越大,生长速度就越大,越易形成枝晶的晶态;而当界面粗糙度越小时,生长速度就越小,形成的有光滑晶面的晶态。而界面的稳定性主要受温度梯度和浓度梯度的影响。例如在温度梯度下,生长界面能始终保持平滑的,平滑状态。
(3)而在远离平衡态的条件下,高饱和度得生长体系中成核对任何微小的干扰都十分敏感。在分形晶态的前沿,不断往分形晶态上生长的溶质的消耗引起其他的方向前沿补充溶质,这样,溶质浓度的起伏和周期性变化形成了表面张力的周期性变化,就产生了一个由分形晶态生长前沿为中心向外径扩散的表面张力波。在小晶体溶质输送范围内,由于过饱和度较小不能成核,而表面张力波可达到过饱和度较小的区域内,则能够在这机械波得扰动下次级新核随机产生。这一新核在生长中形成了一个新的沿径向传播的机械扰动源,这一扰动有刺激了下一代新核的产生,这种自我维持的随机连续成核形成分形晶态的过程,称之为成核限制聚集模式。
(4)在药物合成的结晶技术中,过饱和度得获得通常有以下几种途径:一体系温度变化,二体系PH值变化,三溶解药物的溶解组成变化,四作为溶质的药物自身结构变化,五以上若干种因素协同变化。当然因为结晶的目的不同,具体的结构技术也不同。但选择的依据就三个:一药物本身对各种途径的耐受性,二最终产品的综合质量评价,三结晶过程的成本控制（原料成本,设备成本,安全成本,人工成本等）。
(5)在药物的结晶过程中,对过程的控制非常重要。结晶技术就其本质而言,是对结晶过程中各个影响因素综合调优的过程。调优的目的是尽可能的使晶体生长接近于衡态条件下的均匀成核,而远离成核限制聚集模式。这涉及到反应动力学中的质量传递,热量传递,动量传递的基本理论和方法。近年来,由于药物的晶型对药物的理化性质和疗效影响的研究逐渐深入,从而推进了药物晶型研究中化验方法的不断提高,目前常用的有熔点测定法,红外分光光度法,热分析法,X-射线衍射法,电子显微镜法等。
(6)同时随着新材料和新工艺新技术的不断涌现,新的结晶技术也不断出现:1)超临界流体结晶,是超临界流体溶液通过快速膨胀过程（PRESS）或气体抗溶剂过程（GAS）快速增加过饱和度实现结晶。2)准乳化结晶,是把溶液分散成连续的小液滴,使非匀相成核孤立在这些小液滴内,在其余液滴内发生匀相成核。3)微重力结晶法。4)四高通量结晶技术。5)超重力结晶法。
参考文献
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[2]张晓松.华西药学杂志,1994,14(1):37-39.
[3]陈敬中主编.现代晶体化学理论与方法.北京:高等教育出版社,2001.
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