喉癌组织上皮钙黏蛋白和α?连环素表达及意义
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【关键词】 喉肿瘤;α?连接素;e?钙黏素;免疫组织化学
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【摘要】 目的 探讨上皮钙黏蛋白和α?连环素在喉癌组织中的表达及其临床意义。方法 应用免疫组织化学picturetm二步法，检测上皮钙黏蛋白和α?连环素在喉癌组织和癌旁正常喉黏膜组织中的表达。 结果 喉癌组织上皮钙黏蛋白和α?连环素的异常表达率分别为55.00% 和56.67%，明显低于癌旁组织(二者均呈明显阳性表达)(χ2=8.32、8.87，p<0.01)。上皮钙黏蛋白和α?连环素的表达与喉癌的临床分期、颈部淋巴结转移及组织学分级有关 (χ2=3.85～10.17，p<0.05)。同一标本中上皮钙黏蛋白和α?连环素表达有显著的相关性(r=0.61，p<0.01)。结论 上皮钙黏蛋白和α?连环素的异常表达与喉癌分化、分期、转移密切相关。
【关键词】 喉肿瘤;α?连接素;e?钙黏素;免疫组织化学
expressions of e?cadherin and alpha?catenin in laryngeal cancer sun wen?hai, si wei?feng, liu hua?min (department of otorhinolaryngology, the affiliated hospital of qingdao university medical college, qingdao 266003, china); [abstract] objective to investigate the expressions of e?cadherin and α?catenin in the tissue of laryngeal cancer. methods immunohistochemistry staining (picturetm two?step method) was used to detect e?cadherin and α?catenin expression in cancer and paraneoplastic normal tissue. results the expression rate of e?cadherin and α?catenin in the cancer was 55.00% and 56.67%, respectively, which was significantly lower than that in the paraneoplastic(both of the two items were obviously positive) (χ2=8.32, 8.87;p<0.01), and associated with the differentiation, clinical stage, and lymph node metastasis of the disease (χ2=3.85-10.17,p<0.05). there was a positive correlation between the expression of α?catenin and e?cadherin in the same sample(r=0.61,p<0.01). conclusion the abnormal expressions of e?cadherin and α?catenin are closely related with the differentiation, clinical stage, and metastasis in laryngeal carcinoma.
[key words] laryngeal neoplasms; α?catenin; e?cadherins; immunohistochemistry
细胞间黏附的减少造成细胞接触信号的减弱，使肿瘤细胞逃避生长控制信号的抑制，呈现异常增殖。细胞间黏附的减弱有利于肿瘤细胞脱离原发灶，通过周围组织进入血液循环，然后到达靶器官形成转移灶。因此，细胞间黏附的减弱或丢失对肿瘤的形成与发展起着重要作用。上皮钙黏蛋白?连环素复合体是细胞间黏附分子(cam)的重要成员，上皮钙黏蛋白属同种亲和性黏附分子，具有促进上皮细胞间相互黏附，维持组织结构完整性和极性作用。上皮钙黏蛋白的黏附功能的维持与α?连环素密切相关[1]。已有研究表明，上皮钙黏蛋白?连环素复合体对肿瘤生长和转移具有抑制作用，许多肿瘤的发生及侵袭过程中都发现上皮钙黏蛋白的表达下调(缺失)或者功能障碍。本文旨在探讨上皮钙黏蛋白和α?连环素在喉癌组织中的表达及其临床意义。
1 材料与方法
1.1 标本来源
2005年1月～2006年12月，青岛大学医学院附属医院耳鼻咽喉?头颈外科手术切除的喉鳞状细胞癌标本60例。其中男55例，女5例，年龄39～76岁，平均为59岁。按2002年国际抗癌协会(uicc)tnm标准进行临床分期，ⅰ期14例，ⅱ期12例，ⅲ期15例，ⅳ期19例，其中t1n0m0 14例，t2n0m0 12例，t2n1m0 1例，t3n0m0 11例，t3?n1m0 3例，t3n2m0 1例，t4n0m0 6例，t4n1m0 7例，t4n2m0 5例。临床分型：声门型49例，声门上型8例，声门下型3例。60例中有颈部淋巴结转移者17例，不伴颈部淋巴结转移者43例。组织病理学分级： ⅰ级31例， ⅱ级22例， ⅲ级7例。所有病例术前均未经任何抗肿瘤治疗，且临床资料完整。60例病人中行喉全切除21例，喉部分切除39例，其中喉裂开声带切除14例，喉水平部分切除5例，喉垂直部分切除18例，喉水平垂直次全切除2例，行一侧颈经典清扫术8例，行对侧改良性颈清扫术5例，行单侧改良性颈清扫或择区性颈清扫19例。以10例喉癌标本中距离癌组织边缘>0.5 cm的相应癌旁组织作为对照。所有喉癌组织均经病理学检查确诊为鳞状细胞癌，对照组癌旁组织均经病理学确诊无癌细胞浸润。
1.2 方法
所有手术切除标本经中性甲醛液固定，石蜡包埋，4 μm厚连续切片，切片由病理科医生作出诊断。采用免疫组织化学picturetm二步法结合微波抗原修复法检测上皮钙黏蛋白和α?连环素在喉癌及癌旁组织中的表达。应用spss 13.0统计软件进行χ2检验和配对四格表相关检验。
2 结 果
在10例癌旁正常喉黏膜组织中，上皮钙黏蛋白、α?连环素均呈明显阳性表达，阳性信号主要位于细胞膜。在喉癌组织中上皮钙黏蛋白、α?连环素胞膜表达不同程度缺失。60例癌组织中，上皮钙黏蛋白异常表达者33例，异常表达率为55.00%;α?连环素异常表达者共34例，异常表达率为56.67%。癌组织上皮钙黏蛋白、α?连环素的异常表达率与癌旁组织相比差异有极显著意义(χ2=8.32、8.87，p<0.01)。上皮钙黏蛋白和α?连环素的表达与喉癌的临床分期、颈部淋巴结转移及组织学分级有关(χ2=3.85～10.17，p<0.05)。见表1。同一标本中上皮钙黏蛋白和α?连环素表达有显著的相关性(χ2=21.24，r=0.61，p<0.01)。见表2。 表1 上皮钙黏蛋白、α?连环素在喉癌组织中的表达与临床病理参数的关系临床病理参数n上皮钙黏蛋白异常表达表2 上皮钙黏蛋白和α?连环素在喉癌中表达的相关性(例)上皮钙黏蛋白α?连环素异常正常异常285正常621
3 讨 论
上皮钙黏蛋白是一类细胞黏附分子，在细胞黏附及分化，尤其是早期分化中起重要作用。目前已知的钙黏蛋白有40多种，其中上皮钙黏蛋白与肿瘤侵袭转移关系最密切，研究最多。人类上皮钙黏蛋白基因定位于16q22.1区域，由cdh1基因编码。上皮钙黏蛋白包含720～750个氨基酸，属于ⅰ型钙黏素族的跨膜糖蛋白，其分子结构主要包括细胞外肽段、跨膜区和相对较小的细胞内肽段。上皮钙黏蛋白的胞质部分是通过α?、β?、γ?连环素连接到actin的细胞骨架上，形成上皮钙黏蛋白?连环素复合体，在维持组织结构完整性，参与细胞与细胞信息传递及在细胞黏附中起着至关重要的作用[2]。上皮钙黏蛋白不仅介导细胞间的黏附，同时也是胞外?细胞骨架信号传导通路上的关键分子，其结构改变或数量增减均会影响到细胞分化和组织形态，在肿瘤中则容易造成肿瘤细胞的脱落和扩散。连环素有α?、β?、γ?等3种亚型。α?连环素与纽带蛋白同源，是钙黏蛋白连接细胞骨架所必需的成分。生化分析表明，上皮钙黏蛋白并不是直接与α?连环素相连，而是借助于β?连环素连接在上皮钙黏蛋白与α?连环素之间。上皮钙黏蛋白?β?连环蛋白形成的复合物通过α?连环素与细胞骨架连接。己知如果缺乏α?连环素，即便有正常β?连环素、上皮型钙黏蛋白的表达，也不能形成稳定的细胞连接[3]。davies等[3]研究发现，上皮钙黏蛋白正常表达，但连环素不表达或异常表达，上皮钙黏蛋白也无法发挥黏附功能，阻止肿瘤细胞脱离原发病灶向其他部位转移。所以，将上皮钙黏蛋白和连环素作为一个整体研究与肿瘤的关系将会有更为积极的意义。
本文结果显示，上皮钙黏蛋白和α?连环素在喉癌组织异常表达率为55.00%、56.67%，明显较癌旁组织高(p<0.01)。这与对乳癌、结直肠癌、鼻咽癌、胃癌等的研究结果一致[4,5]，提示上皮钙黏蛋白和α?连环素在喉癌的发病过程中亦发挥重要作用。本文结果亦显示，上皮钙黏蛋白、α?连环素异常表达率随着组织恶性程度、tnm分期、淋巴结转移程度的增高而升高，差异均有统计学意义。提示上皮钙黏蛋白、α?连环素的表达与喉癌的临床及组织病理学分期密切相关，上皮钙黏蛋白、α?连环素表达下调在喉癌细胞增殖分化中起到一定的作用，其表达程度可以在一定程度上提示喉肿瘤的恶性程度及预后，可作为判断喉癌恶性程度的生物学标志之一，对指导临床工作有一定的参考价值。检测喉癌组织中上皮钙黏蛋白、α?连环素表达状况，有助于从另一个侧面判断喉癌的恶性生物学行为，协助临床选择高危复发病例，指导喉癌的综合诊治。
【参考文献】
[1]martin t a, mansel r, jiang w g. hepatocyte growth factor modulates vascular endothelial cadherin expression in human endothelial cells[j]. clin cancer res, 2001,7(3):734?737.
[2]yaw oa, masao n, mikolash p, et al. expression of the e?cadherin/catenin(α?,β?,γ?)complex correlates with the macroscopic appearance of early nastric cancer[j]. j pathol, 2000,192(7):433?439.
[3]davies g, jiang w g, mason m d. the interaction between beta?catenin, gsk3beta and apc after motogen induced cell?cell dissociation, and their involvement in signal transduction pathways in prostate cancer[j]. int j oncol, 2001,18(4):843?847.
[4]bankfalvi a, terpe h j, breukelmann d, et al. immunophenotypic and prognostic analysis of e?cadherin and beta?catenin expression during breast carcinogenesis and tumour progression:a comparative study with cd44 [j]. histopathology, 1999,34(1):25?34.
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作者：孙文海，司卫锋，刘华敏 作者单位：(1 青岛大学医学院附属医院耳鼻咽喉科,山东 青岛 266003; 2 青岛市第八人民医院耳鼻咽喉科; 3 青岛大学医学院附属医院肿瘤科)