阻断乙肝妊娠患者母婴垂直传播的研究进展

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作者单位：250000 济南市槐荫人民医院（何林咏，肖琦）；济南市历下区人民医院（仲晓燕）

通讯作者：何林咏

【关键词】 乙型肝炎病毒； 母婴传播

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.06.096

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染是一个世界性的公共卫生问题，全球有近3亿HBV携带者，其中我国占45%。母婴垂直传播是HBV的重要传播途径，估计约有30%的HBV感染是通过母婴传播获得［1］，故阻断母婴垂直传播是降低乙肝发病率的关键。因此，研究母婴垂直传播的阻断措施，是目前全社会关注的问题。

1 传播途径

HBV母婴垂直传播的方式有3种，即产前宫内感染、分娩时传播和产后水平传播。研究发现，宫内HBV感染是HBV母婴传播的重要途径，多数报告发现已超过15%。

HBV通过胎盘屏障的机制尚不清楚，可能为胎盘屏障受损或通透性改变引起母血渗漏造成。近年来发现，HBV宫内传播的发生率随着检测指标的不同而不同，以检测引产胎儿肝组织HBV-DNA为标准的宫内传播发生率较高，以脐血新生儿24 h内检测其外周血的HBsAg阳性为指标的HBV宫内传播率相对较低。现在认为，孕妇在早、中期妊娠时感染HBV常可以清除而很少发生宫内感染，晚期妊娠后急性HBV感染的孕妇有很高的病毒滴度，能传染给胎儿。分娩过程中HBsAg阳性孕妇分娩时产道混合液中绝大部分可测到HBsAg，婴儿暴露于这一环境是HBV传播的适宜条件。分娩过程中母婴传播的主要方式是胎盘剥离时微量血液漏至胎循环，分娩时HBV可通过轻微的皮肤黏膜破损处进入婴儿体循环，在产道中吸入含有HBV的阴道分泌物、羊水及母体血液而感染，断脐时通过脐血污染而感染，故可认为分娩是HBV母婴传播的重要途径之一。产后新生儿HBV感染与母亲的感染性密切相关。HBV标志物阳性的母亲的血液、羊水、分泌物及初乳中均有较高的HBV-DNA检出率，大多数婴儿产后感染HBV是从含HBV的母乳或唾液等体液中获得；分娩后如果母亲不注意卫生，可经口感染婴儿，形成哺乳期感染。郑华荣等［2］用PCR和ELISA法检测脐血和初乳中的HBV-DNA和HBV-IgM，发现脐血和初乳HBV感染与孕妇HBV感染程度有关。

2 母婴垂直传播的阻断

2.1 主动免疫 目前认为，乙肝疫苗（hepatitis B vac-cine, HBVac）应用于孕期是较为安全的，可刺激机体产生主动免疫形成保护性抗体，其阻断乙肝母婴传播的免疫效果已被肯定，且国产酵母乙肝疫苗的母婴传播阻断保护率已达到国外同等疫苗水平。李艳萍等［3］对母亲血清乙肝病毒表面抗原（HBsAg）和乙肝病毒膜抗原（HBeAg）同时阳性、新生儿期全程接种乙肝疫苗后HBsAg阴性的273名儿童进行了9年血清学追踪观察，认为重组（酵母）乙肝疫苗对阻断HBV母婴传播具有良好的远期免疫效果；母亲HBsAg和HBeAg双阳性的幼儿在3～4岁时需加强免疫，低或无应答新生儿有较高的HBsAg阳转危险性。彭国文等［4］分析了广东省1992～2003年乙型肝炎疫苗接种率、乙型肝炎发病率和人群中的HBsAg携带率等资料后认为，实施新生儿乙肝疫苗免疫能显著的降低乙肝发病率和HBsAg携带率。陈惠峰等［5］对国产酵母重组乙型肝炎疫苗免疫效果及阻断母婴传播进行了研究，全部观察对象未发现严重不良反应；0、1、6和0、1、2程序两组HBsAg阴性母亲的新生儿全程免疫后6个月，抗-HBs阳转率为92.79%和91.04%；HBsAg和HBeAg单、双阳性母亲的新生儿抗-HBs阳转率为82.97%和81.94%；0、1、6和0、1、2程序两组的阻断保护率分别为81.08%和81.48%，表明国产酵母重组乙肝疫苗具有较好的免疫效果和阻断乙肝母婴传播的保护作用，但乙肝母婴传播的阻断率仍有待进一步提高。

2.2 被动免疫 乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobu-lin, HBIg）系用乙型肝炎疫苗免疫健康人后采集的高效价血浆或血清分离提取制备的高效免疫球蛋白，属被动免疫抗体。用乙肝免疫球蛋白防止乙肝感染已证实有效，并可减少慢性带病率。乙肝病毒感染的孕妇，对其新生儿在24 h内注射，半年内保护率为40%；于出生后3个月、5个月各再注射1次，可将保护率提高到70%。邢秋霞等［6］研究发现，产前应用HBIg不仅可以降低HBV宫内感染率，而且使出生后婴儿血清抗体阳性率明显增高。肖小敏等［7］通过研究发现，HBsAg阳性（尤其是HBeAg同时阳性）孕妇的婴儿对HB-Vac的免疫反应性较低，孕晚期应用HBIg可有效提高阳性孕妇所生婴儿对HBVac的免疫应答反应。宗艳丽等［8］发现，孕妇携带乙型肝炎病毒载量的增加，影响注射HBIg预防宫内感染的效果，认为合理使用HBIg仍为预防HBV宫内感染的重要措施之一。进一步研究发现，单纯应用乙肝免疫球蛋白，只能延长乙肝病毒感染的潜伏期，推迟发病时间，缓和感染后的临床症状，对防止转变成携带者有效，但它不能从根本上阻止乙肝病毒的感染。

2.3 联合免疫 目前，临床发现单用乙肝疫苗的阻断效果差于主、被动联合免疫效果，因而主张联合免疫。HBIg含高滴度乙肝病毒抗体，与HBVac结合成抗原抗体复合物，从而打破机体的免疫耐受，刺激机体重新产生抗体，而复合物的形成可激活经典补体途径，达到杀伤乙肝病毒的目的。郭永等［9］将488例HBsAg阳性孕妇分成四组，单纯HBVac治疗组、单纯HBIg治疗组各116例，左旋咪唑涂布剂加两者联合治疗120例，未治疗组136例。治疗组均在孕26周起开始注射，孕妇和新生儿血清HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗HBe和抗HBc检测采用ELISA法。随访产妇及新生儿的乙肝标志物（HBVM）变化，结果脐血中HBsAg阳性率为：HBVac治疗组18.10%，HBIg治疗组9%，联合治疗组3.33%，未治疗组24.26%。随访母亲，HBVM多数转为HBsAg,抗-HBe和抗-HBc阳性，所产婴儿抗-HBs＞70%，提示携带HBV孕妇于孕晚期给予HB-Vac、HBVIg或左旋咪唑涂布剂联合治疗后可有效阻断HBV母婴之间传播。庞耀等［10］对HBsAg单阳性和HBsAg、HBeAg双阳性的孕妇在第28、32、36周各注射HBIg 200 IU，婴儿出生后12 h内注射HBIg 100 IU，同时在不同部位接种HBVac 5 μg，以后分别在1、6月龄接种HBVac 5 μg，采脐血和9月龄静脉血检测HBsAg及抗-HBs，结果婴儿宫内感染率为3.94%，总阻断效果为94.97%；孕妇HBsAg单阳性的婴儿阻断效果为95.77%；孕妇HBsAg、HBeAg双阳性的婴儿阻断效果为93.50%。HBsAg单阳性孕妇注射HBIg，婴儿联合使用HBIg和HBVac，其阻断效果为96.06%；而HBsAg和HBeAg双阳性孕妇用同样的阻断方法，其阻断效果为88.88%。宫内感染HBV的婴儿，阻断失败，提示联合使用HBIg和HBVac阻断乙肝病毒母婴传播效果很好，存在剂量-效应关系，宫内感染胎儿的阻断方法应另外探索。

2.4 抗病毒药物治疗 主要有拉米夫定与左旋咪唑涂布剂与HBIg联用。由于孕妇体内HBV高复制状态是母婴传播的最危险因素，HBV母婴传播主要发生在围产期，因此，孕妇产前用药使体内HBV-DNA降低到一定程度，理论上可有效地阻断HBV母婴传播。拉米夫定是双脱氧核苷类似物，在细胞内被磷酸化为具有活性的拉米夫定磷酸盐，能抑制慢性HBV感染者的HBV复制，使体内HBV脱氧核苷酸减少到不能被检测到的水平。临床研究发现，拉米夫定能有效阻断母婴传播。苏关关等［11］对拉米夫定治疗过程中发现的早孕而继续治疗的38例慢性乙型肝炎患者，临床观察其抗病毒疗效、母婴并发症（流产、早产、新生儿窒息、死胎与胎儿畸形）、婴幼儿带毒与发育异常的发生率，结果38例继续接受拉米夫定抗病毒治疗的妊娠慢性乙型肝炎患者无一例发生母婴并发症，婴儿带毒发生率为零，有效阻断了乙型肝炎的母婴传播，也未发现婴幼儿发育异常情况，提示拉米夫定有助于阻断乙型肝炎的母婴传播，也有助于降低乙型肝炎妊娠并发症。杨越波等［12］对拉米夫定组43例，孕28周起给予口服拉米夫定，每天100 mg至产后30 d；对照组52例未予用药。两组孕妇均于孕28周、分娩前、其新生儿出生后24 h内免疫接种前，抽静脉血检测HBsAg、HBeAg及HBV的定量，结果拉米夫定组孕妇HBV的DNA水平显著下降（P

2.5 选择剖宫产 因HBV携带母亲的血液、羊水、阴道分泌物中有较高HBV-DNA检出率，所以自然分娩新生儿通过产道时可吞入有传染性的母亲分泌物和血液，并且最近Lin等［13］发现，自然分娩时母亲血液渗透给婴儿的量较剖宫产时明显增多，因此提出通过剖宫产减少HBV母婴传播。纪向虹［14］选择241例HBV-DNA阳性产妇分娩的新生儿，应用PCR方法检测其脐血、静脉血HBV-DNA，结果显示，经阴道分娩的新生儿比剖宫产的新生儿有更高的HBV感染率。虽然剖宫产可减少婴儿接触母亲有传染性物质的机会，但有关阻断HBV母婴传播的临床观察结果并不一致。使用100 uhbig和乙肝疫苗联合免疫用于阻断母婴传播时，观察到1岁时HBsAg阳性率和慢性HBV感染率在不同分娩方式间非常接近，差异无统计学意义。但对于大多数未使用主被动联合免疫的产妇，剖宫产是阻断HBV母婴传播的有效措施。

2.6 停止母乳喂养 王小青等［15］对多例乙型肝炎血清学指标阳性的母亲血清、初乳进行HBV-DNA检测，结果发现乙肝抗原阳性组，母血、初乳中HBV-DNA检出率分别为35.06%、29.22%，说明母亲HBeAg阳性，HBsAg阳性，或HBeAg、抗-HBC阳性者进行母乳喂养，易使婴儿受乙肝病毒感染。因此，停止母乳喂养也可有效阻断母婴传播。

3 免疫失败的原因及新问题

3.1 免疫逃逸突变株 HBsAgα决定株为HBV各血清型所共有，其抗体可对各血清型提供交叉保护。α决定簇突变株和母婴传播免疫失败的关系是近年研究的热点，普遍的观点认为，α决定簇突变株的增多与乙肝疫苗接种和（或）HBIg应用有关。但最近王珊珊等［16］在并未受到HBIg和疫苗免疫力的引产胎儿中检出HBV S区的突变株，说明突变株的垂直传播可能不仅仅和免疫压力有关，还有其他因素在起作用。因此，是否需要在现有疫苗中增加突变株的HBsAg以预防免疫逃逸变异株尚需进行更深入研究。

3.2 近年来有关在卵细胞和中存在HBV的报道引起人们关注，思考HBV有无通过生殖细胞进行传播的可能。已有报道称，在父亲HBV阳性而母亲HBV阴性的引产胎儿发现HBV感染，在父亲HBV阳性而母亲HBV阴性的活产婴儿出生时即检出HBV感染标志［16］。这种遗传传递在HBV传播中的地位及遗传小儿将来的转归都是未知的问题。如果遗传传递确实存在，无疑为全面控制HBV感染增加了新的困难。

近年来，随着乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的广泛应用，国内外对预防母婴传播的研究主要集中在孕晚期注射HBIg以及联合免疫注射，对孕晚期注射HBIg大多数学者持肯定态度。多数研究结果显示，联合免疫优于单纯的主动、被动免疫。预防感染措施的实施使大部分婴儿免受HBV感染，但仍有约5%的婴儿未能幸免而感染HBV，免疫失败的重要原因是宫内感染。目前，对HBV宫内感染尚无根本的解决办法。在注重婴儿预防乙型肝炎的同时，重点要加强对HBV高复制母亲的治疗和生育管理，对存在HBV低和无复制的母亲的治疗和生育管理也不能放松，最好在HBV转阴后再生育。在HBV母婴传播方面仍存在着许多需要研究和解决的问题，相信经过全人类的共同努力，在阻断HBV母婴传播方面的研究一定会取得更大的成绩。

参 考 文 献

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（收稿日期：2012-01-31）