再谈颅脑创伤与肾上腺皮质功能
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1960年用皮质类固醇成功地治疗了脑肿瘤所致的脑水肿后，逐渐被应用于严重颅脑外伤治疗，在世界上已沿用40余年。1997年，BMJ的一项系统性评价研究结果认为皮质类固醇药物可使脑外伤患者的死亡危险降低1%～2%[1]。但2004年10月Lancet发表的一项多中心国际性协作试验（CRASH），其对10 008例成年脑外伤患者进行临床研究，伤后第1小时使用甲泼尼龙2 g负荷量静脉滴注，随后48 h内04 g/h静脉输注，结果表明，皮质激素治疗脑损伤可使患者在脑外伤后2周内的死亡危险增加近32%，相关风险度（relative risk，RR）是118 （95% CI 109～1270）[2]。研究者认为，伤后2周内应用甲泼尼龙，未能降低脑外伤患者的病死率，该组患者死亡危险增加的原因尚不清楚，但与感染和消化道出血没有相关性。该研究的发表动摇了激素在严重颅脑外伤治疗中的地位。但对该研究结论的质疑自文献发表开始一直存在。Douglas[3]认为CRASH实验，伤后应用超高剂量的皮质激素可能导致高血糖，而高血糖本身与脑外伤患者病死率的增高相关。2005年，Kasperlik-Zaluska 等[4]在Lancet发表评论认为，短期超大剂量激素的应用，抑制了下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary- adrenal axis，HPA axis）功能，这种抑制可以持续数周。脑损伤患者本身存在HPA轴的功能不全，而脑损伤患者的神经营养因子的表达，需要皮质激素类物质的调节。使用常规剂量激素替代有助于病死率的下降。就目前来看，虽然临床应用不再把皮质类固醇作为治疗脑外伤患者的常规药物，但危重患者有较高的继发HPA轴抑制，并发生相关的肾上腺功能不全（adrenal insuffenciency，AI）的可能。美国和欧洲危重症学会已于2008年联合指南[5]，推荐对危重患者进行AI评估，并对相应患者进行皮质激素替代治疗，推荐使用小剂量的氢化可的松和甲泼尼龙，不推荐使用地塞米松。
近年，随着脑外伤病理生理学研究的深入，大量研究发现脑外伤后患者神经内分泌功能异常广泛存在，并与最终预后密切相关[6]。脑外伤患者有较高的AI发生率[7]，脑外伤后的严重应激状态影响及颅内下丘脑及腺垂体的直接损伤，可以导致继发肾上腺功能不全，在伤后10 d内发生率为25%～100%[8]。由于AI不仅多见，而且对血流动力学存在影响，Hinshaw等 [9]肾上腺切除的动物很快会出现感染性和出血性休克，而切除肾上腺但同时补充皮质醇的动物，则两种休克情况都不会出现。因此在严重创伤应激和颅内病变状态下， HPA轴损伤导致的皮质醇缺乏可能是致命的[10]。所以部分AI患者在脑外伤急性期，需要糖皮质激素替代治疗，来维持血流动力学稳定，此外AI还影响神经损伤的预后[11]。由此可见，皮质激素的应用不再是控制炎症和减轻脑水肿。而是脑损伤患者继发肾上腺皮质功能不全的替代治疗。因此脑外伤后患者的肾上腺皮质功能不全的评估被广泛推荐。
然而脑损伤患者的AI的确定是困难的，且与脑损伤严重程度的相关性仍存在争议。Tanriverdi等[12]认为轻、中、重三型颅脑损伤患者中的基础皮质醇水平无差异。但Cohan[13] 研究发现较高的损伤评分与正常值以下的皮质醇水平相关。Dimopoulou等[14]则研究发现在分泌水平低于脑损伤严重程度有关，但与颅内压的升高无关。2013年Mirzaie等[15]发文关于创伤性颅脑外伤与AI的关系中提出，在中、重型颅脑损伤中继发AI的发病率很高，推荐在颅脑创伤中开展基础血清皮质醇试验与促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormore， ACTH）刺激试验联合评估。有研究人员认为所有ACTH刺激实验均不能正确评估HPA轴功能[16]。因为皮质醇进入血液后，75%～85%与血中皮质类固醇结合球蛋白（cortisol-binding globulin，CBG）结合，15%与血浆白蛋白结合，仅5%～10%皮质醇是游离的。结合型与游离型皮质醇可以互相转化，维持动态平衡，只有游离的皮质醇才能进入靶细胞发挥生理学作用。因此只有血清游离皮质醇的水平能够准确评估HPA轴功能[17]。
目前仅Molenaar[18]进行了血清游离皮质醇在脑外伤急性期研究，其使用Coolens’公式方法，测量血清总皮质醇及CBG蛋白，发现脑外伤急性期总皮质醇没有升高，而CBG蛋白因应急状态出现下降，游离皮质醇相对性升高。目前尚未有直接检测脑外伤患者的血清游离皮质醇研究的报道。已有学者应用直接血清游离皮质醇检测，研究重症患者的肾上腺皮质功能不全。Nicolas-Robin 等[19]对脑死亡患者血清游离皮质醇水平进行了研究，发现脑死亡患者游离皮质醇水平和基线总皮质醇变化相一致，即使白蛋白和CBG水平低下，基线总皮质醇对AI的诊断敏感性和特异性都较高。由于脑死亡患者和单纯脑外伤患者不同，所以在脑外伤患者中尚不能使用基线总皮质醇对AI进行评估。
在近20年中，最合适的HPA轴功能的评价方法的选择经历了许多争论，对于HPA轴功能测定最佳方法仍无统一的意见，然而有一点是肯定的，那就是随机的皮质醇测试水平不是一个敏感的指标，除非它特别高或特别低[17]。传统上将胰岛素耐受实验（低血糖）试验（ITT）作为金标准，在很大程度上是由于Plumpton和Besser[20]的研究工作 。研究证明，通过ITT的皮质醇反应情况，预测了重大腹部手术时肾上腺皮质的应激反应功能。但是，ITT具有一定的局限性，反应强烈，试验需要严密医学监测，特别是在低龄儿童和癫痫疾病或心脏病的成年人可能具有潜在危险性，在某些病例可能达不到相应的低血糖水平。在过去的数年中，曾经提出了几种评价HPA轴的替代试验，包括地塞米松抑制试验[21]、甲吡酮试验[22]、胰高血糖素刺激试验[23]、CRH刺激试验[24]、ACTH 1～24刺激试验[25]等。但在一些大样本研究中，与ITT试验比较，只有短时Synacthen（24肽促肾上腺皮质激素，ACTH1～24）试验一致性的证明了良好的敏感性和特异性，而且更加安全[26]。
ACTH是腺垂体分泌的重要激素之一。作为HPA轴的关键激素，对肾上腺的生长和结构功能的维持，以及皮质醇分泌释放起主导作用[27]。ACTH刺激试验依据促肾上腺皮质激素分泌不足而导致肾上腺萎缩，因此，不仅对外源性ACTH刺激反应不足，而且皮质醇储备不足，分泌水平下降。目前临床中存在两种ACTH制剂，生物合成的ACTH1～24（24肽促肾上腺皮质激素）和动物体内提取的ACTH 1～39（39肽促肾上腺皮质激素）[28]。ACTH 1～24能够静脉推注使用，起效迅速，用药后30～60 min可以获得最大皮质醇分泌水平，对肾上腺皮质功能进行评估[29]；ACTH 1～39只能够静脉滴注使用，需连续使用4～5 d才能获得最大皮质醇分泌水平，并具有过敏反应风险，临床应用逐渐减少。
已有研究证实，在对标准高剂量（250 μg） Synacthen刺激试验（HDSST）的30 min皮质醇反应和对ITT的皮质醇反应之间有极好的相关[30]。但是，几项研究报道对了HDSST和对ITT的皮质醇反应不一致，某些即使通过了HDSST的患者对ITT试验表现出异常反应，所以可能出现HDSST假阴性的问题。然而，可能存在一些影响因素，使得对这些报道结果的解释变得复杂起来，这些因素包括某些研究中人为确定对ITT和了HDSST正常反应的界值、皮质醇测定的准确性不同、ITT过于谨慎的倾向、ITT可重复性的问题、在HPA轴的敏感性迅速改变的临床状况下使用了HDSST不当（例如最近3周内的垂体手术/中风）等。由于HDSST和ITT之间的不一致大部分出现在对ACTH刺激的皮质醇反应正常值范围的下限（文献中的数值在 500 nmol/L和650 nmol/L，即18和23 μg/dl）的患者，这些患者可能存在高度的假阴性的风险[31]。事实上250 μg剂量的ACTH远超生理剂量。健康志愿者的高剂量（250 μg）ACTH1～24刺激试验显示受试者的ACTH血浆峰浓度是正常自身生理水平100倍以上。最近认为低剂量（1 μg）ACTH试验（LDSST）对诊断中枢性ACTH缺乏更为敏感[32]， LDSST试验的ACTH血浆峰浓度在正常自身生理水平范围内[33-34]。大多数学者认为高剂量ACTH刺激试验可能高估肾上腺对ACTH的敏感性，导致部分继发性AI被遗漏。所以LDSST试验被认为是安全有效的评估方法被广泛采用[35-36]，
脑外伤后继发性AI是多因素的。除评估方法和时间外，已经报道AI不总是由于下丘脑及垂体功能的损伤导致的，其他因素也对HPA轴的评估存在影响[37]。Cohan等[13]发现较低的年龄，严重的创伤，早期缺血性损害以及依托咪酯的和镇静剂的应用均与AI的发生相关。Kleindienst等[38]报道严重的脑损伤和长时间机械通气相关的脑外伤早期AI发生。Dupuis等[39]发现长时间机械通气的镇静儿童患者AI发生率明显升高。提示AI的发生不仅仅是HPA轴单纯形态的破坏，还合并有对脑外伤严重性和治疗过程的病理生理反应。
脑损伤外的大部分AI因素是暂时性的，其影响因素在一定条件下可去除，非损伤性因素对HPA轴的抑制是可逆的，在该因素消除后，肾上腺恢复正常的分泌及储备功能，循环中血清皮质醇水平上升，对血流动力学影响较小，无需再激素替代治疗。而损伤性因素相关的AI在急性期对血流动力学影响明显且持续，需要激素替代治疗。进一步明确脑外伤后继发性AI的相关因素，有助于在脑损伤后AI判定中，排除非损伤性导致暂时性AI因素的影响，对单纯累及下丘脑和垂体结构的直接脑损伤和损伤严重程度相关的HPA轴功能损害的评估更加准确。正确评估颅脑创伤患者的肾上腺皮质功能，对于肾上腺皮质功能低下的颅脑创伤患者，采用适当的激素替代治疗，帮助患者稳定血流动力学、度过急性期，有助于提高颅脑创伤的存活率。
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（收稿日期：2013-10-26）
DOI：103760/cmajissn1671-0282201312001
作者单位：310009杭州，浙江大学医学院附属第二医院脑重症医学科
p1317-p1320