砷毒性对皮肤危害的研究趋势

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作者：郭志伟夏雅娟单位：内蒙古医学院预防医学教研室内蒙古地方病防治研究中心

地方性砷中毒是指居民长期暴露于因地球化学原因致饮用水含砷过高或燃用含砷过高的煤造成室内空气污染和（或）食物污染的环境，导致以皮肤病变为特征的慢性砷中毒。世界上发生砷中毒较严重的国家有孟加拉国、印度和中国等。砷中毒对人体可造成多个系统的全身性损害，其临床特征为皮肤角化、色素沉着和色素脱失，甚至发生皮肤癌。流行病学调查显示，随着砷暴露浓度的升高，人体皮肤损害程度逐渐加重，但低浓度砷暴露对皮肤的作用尚未形成一致结论。该文就砷暴露对皮肤的毒性作用研究进展做一综述。

1砷暴露与皮肤损害的暴露反应关系

有研究结果表明，砷暴露水平与皮肤损害(角化、色沉、色脱)存在剂量效应关系，随着砷暴露浓度的升高，人体皮肤损害的程度逐渐加重。许多研究公认，饮用水砷浓度>50μg/L是一个危险的水平。Guo等对内蒙古饮用水砷暴露人群进行Logistic回归分析发现，与水砷<50μg/L暴露组比较，水砷在51～99、100～149和150μg/L以上暴露组的OR值分别为15.5(95%CI：1.53～248.70)，16.1（95%CI：3.73～69.63）和25.7（95%CI：6.43～102.87)；表明随着水砷暴露浓度的升高，皮肤损害发生的危险性增大。目前，WHO指导饮用水砷标准限值为10μg/L，我国也将集中式供水与瓶装水砷卫生标准调整为10μg/L。一些研究认为，<50μg/L的水砷暴露也会对皮肤造成损害。然而在孟加拉国、印度等多个国家仍存在饮用水砷超过10μg/L的高砷水问题。Ahsan等[8]对孟加拉国高水砷暴露人群进行Logistic回归分析，结果显示，与水砷<8.1μg/L暴露组相比，水砷在8.1～40.0、40.1～91.0、91.1～175.0和175.1～864.0μg/L暴露组的皮肤损害患病率调整OR值分别为1.91(95%CI：1.26～2.89)，3.03（95%CI：2.05～4.50），3.71（95%CI：2.53～5.44）和5.39（95%CI：3.69～7.86)，暴露于10μg/L水砷人群皮肤损害发生的危险是非暴露人群的1.22倍。少数研究认为，<10μg/L浓度的砷暴露也存在着一定的风险。McDonald等报道，孟加拉国<5μg/L的砷暴露人群皮肤损害患病率为0.37%，6～50μg/L之间为0.63%，>81μg/L时为6.84%，进一步进行病例对照分析后显示，砷暴露>50μg/L时其皮肤损害的相对危险(RR)增加3倍。Xia等对内蒙古巴彦淖尔市(巴盟)砷暴露地区人群进行回顾性调查发现，<5μg/L和5～10μg/L水砷暴露的居民皮肤损害患病率为1.8%和3.8%，而50.1～100μg/L砷暴露者皮肤损害患病率则为8.3%，100.1～300μg/L砷暴露者皮肤损害患病率为10.5%，与<5μg/L砷暴露组比较，5～10μg/L皮肤损害患病率的OR值为2.52(95%CI：1.47～4.30)，而50.1～100μg/L和100.1～300μg/L砷暴露者皮肤损害患病率的OR值分别为6.03和8.83(95%CI分别为4.05～8.97和5.77～13.51)。两项调查均显示，<10μg/L的砷暴露人群中会出现少量的皮肤损害者，但是随砷暴露浓度的升高(特别是当砷暴露>50μg/L时)，皮肤损害的患病率显著增加。有许多因素影响砷暴露引起的皮肤损害及其程度。在低砷暴露时，不同诊断者之间对一些轻度及可疑的皮肤损害易造成判定误差；另外，不排除有少数的皮肤损害者是非特异性砷中毒损害。因此，截至目前，对低砷暴露引起的皮肤损害问题仍有待于进一步研究。然而历史上包括我国在内的许多地区，当地居民曾将低剂量砷作为强壮剂来强身健体、治疗疾病。一些学者研究动物在缺砷状态下，发现其繁殖减少、出生率降低、发育迟缓等。另外，1989年，陈清等曾发出呼吁，砷在一定条件下可能对人体是有益的，不应只看到砷的危害方面，砷是否可以作为必需微量元素的结论还需作进一步的研究。由此可见，低砷暴露对人体的利弊更值得深入研究。

2砷中毒与皮肤癌

2.1流行病学调查

许多学者对砷引起的皮肤癌进行了流行病学调查。在中国台湾，不同年龄组居民乌脚病的患病率随井水砷浓度的增高而升高；皮肤癌患病率也随着水砷暴露时间和浓度的增加而升高，在水砷暴露浓度为0、10～700和710～1100μg/L时，皮肤癌的患病率分别为0.9%，5.2%和8.6%。

Smith等对孟加拉国平均水砷浓度为500μg/L的地区进行调查时发现，超过10%的人口到60岁发生皮肤癌。Knobeloch等报道，1、1～9.9和10μg/L及以上的砷暴露组皮肤癌的患病率分别为2.53%，4.1%和4.36%，与1μg/L砷暴露组相比，1～9.9和10μg/L及以上的砷暴露组皮肤癌调整OR值分别为1.81和1.92(95%CI分别为1.10～3.14和1.01～3.68)。美国环保局预测，50μg/L的慢性饮用水砷暴露使人一生皮肤癌的患病率增加3‰～4‰。砷中毒患者从皮肤角化到癌变的平均时间为17.5年；皮肤角化15年以上者，其促发皮肤癌的可能性较大。而Baastrup等对丹麦平均砷暴露水平为1.2μg/L的人群研究发现，低剂量的砷暴露可能与皮肤癌发生风险的降低有关，为皮肤癌的保护因素。总体来说，砷致癌需要一定的剂量和较长的暴露时间，长期高剂量砷暴露的致癌作用是肯定的，但是低剂量的砷是否致癌抑或是皮肤癌的保护因素仍需进一步研究。

2.2砷引发皮肤癌的机制

砷引发的皮肤癌为原位癌，其具体作用机制不完全清楚，可能由以下途径引发：

2.2.1氧化应激砷可通过诱导氧化应激反应间接产生对DNA的氧化损伤，而8-羟基脱氧鸟苷（8-OH-dG）被认为是DNA氧化损伤的生物标志物之一。徐苑苑等对亚急性和慢性砷暴露人群的研究发现，亚急性砷暴露组、慢性高砷暴露组、慢性低砷暴露组人群尿8-OH-dG水平分别为33.46、25.32和9.52ng/mgCr，三者间比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。有学者对28名与砷有关的皮肤癌患者和11例与砷无关Bowen’s病患者进行调查，结果发现，8-OH-dG在砷引起的皮肤癌患者的表皮细胞核中表达显著高于与砷无关的Bowen’s病患者(P＜0.001)，提示砷暴露所导致的氧化应激可能与砷致癌有关。

2.2.2干扰DNA修复DNA修复在维持细胞遗传稳定性等方面起着重要作用。砷可导致DNA损伤及修复抑制已被许多研究所证明，其中，核苷酸切除修复酶的基因多态性可影响DNA损伤的修复。Applebaum等研究发现，核苷酸切除修复XPD基因Asp312Asn和Lys751Gln变异型与砷引起的皮肤癌呈负相关，另外，XPA基因多态性与砷中毒易感性有关，在XPAA23G突变纯合型个体中发现高砷与基底细胞癌发病风险呈正相关。

2.2.3原癌基因与抑癌基因的异常表达bcl-2和p53是目前研究较多的原癌基因和抑癌基因，现已研究证明，bcl-2是最重要的抑制肿瘤细胞凋亡的基因，p53是一个重要的抑癌基因，然而突变型p53则是一种肿瘤促进因子。胡昌军等研究发现，燃煤型砷中毒皮肤癌患者皮肤bcl-2及突变型p53蛋白表达均高于非癌变组，差异有统计学意义(P＜0.05)。王宇东等报道，砷中毒患者(病例组)血清bcl-2水平明显高于外对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。此外，砷还可能通过细胞因子、刺激血管形成、使细胞周期失控等方式在致癌机制中发挥作用。同时，砷又是一种治疗癌症的药物，我国中医应用砷剂治疗多种血液肿瘤和实体瘤，特别是治疗急性早幼粒细胞白血病已取得了较好疗效。因此，砷致癌是一个复杂的过程。

3砷致皮肤毒性的影响因素与防治策略

众多因素影响砷在机体中的代谢，年龄、性别、暴露剂量及暴露时间都与砷引起的皮肤损害有关。Knobeloch等研究发现，在35岁以上的人群中，饮用砷污染水10年以上者比其他人患癌症的可能性更大，并且烟草与砷对皮肤癌的发生具有协同效应。肝功能和营养状况可能影响无机砷在体内的代谢和皮肤癌的发生。Heck等研究证实，半胱氨酸、甲硫氨酸、尼克酸、维生素B12和胆碱等营养素的饮食摄入与砷代谢的调节有重要关系。Zablotska等对孟加拉国砷皮肤毒性效应的研究表明，维生素A、B2、B6、C、E和叶酸等都明显降低了皮肤损害发生的风险，高于该国推荐每日摄入量的B族维生素和抗氧化物质的摄入可以降低砷相关皮肤损害的发生率。Mitra等也认为，钙、动物蛋白、叶酸和纤维素的摄入不足可以增加皮肤损害的易感性。Chen等研究认为，饮食摄入硒可以降低饮水型砷暴露人群良性皮肤损害的发生率。何江等研究发现，强化超氧化物歧化酶（SOD）刺梨汁可提高患者机体抗氧化能力，拮抗砷中毒自由基脂质过氧化的损害作用。砷的毒性效应可被多种抗氧化物质（抗氧化酶类和非酶类抗氧化剂）所拮抗。还有报道认为，社会经济状况对砷性皮肤损害的发生也有影响，良好的社会经济状况可以降低其发生率。这提示多种因素可对砷的皮肤毒性产生影响，但良好的营养状况对减弱砷的皮肤毒性具有重要作用。慢性砷暴露可导致砷在体内蓄积，对机体的健康产生远期影响。切断砷源、排砷治疗、对症治疗改善临床症状和预防远期效应的发生是地方性砷中毒有效的综合防治措施。另外，可以倡导有经济条件的砷中毒人群补充适当剂量的营养素来减弱砷的皮肤毒性。最根本的是，在已经落实防治措施的病区，切实加强防治工作后期管理，巩固防治成果。

4问题与展望

砷对人体皮肤损害程度随着暴露浓度的增加和暴露时间的延长而加重，低剂量砷暴露对皮肤的毒性效应还存在争议，因此，低浓度(10μg/L)砷暴露对皮肤及人体健康产生何种作用仍需进一步深入研究。此外，皮肤过度角质化被认为是砷暴露人群皮肤癌发生的早期改变，寻找敏感及稳定的早期生物标志物来区分由砷暴露引发皮肤癌的高危人群，从而对其采取有效的预防和治疗措施，对于砷性皮肤癌的防治必将起到积极的推动作用。