长链非编码RNAs的作用机制及在肿瘤中的作用

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摘 要：长链非编码rnas（lncRNAs）是一种转录产物，其碱基长度超过200 nt，其可直接调节转录因子活性或者转变染色质结构参与到转录调控中，也可以通过对mRNA形成过程及其翻译进行调节参与到转录后调控中。根据大多数学者研究表明，肿瘤发生以及发展和lncRNAs表达水平异常紧密相关，有的可能对于癌变的发展会有促进作用，肿瘤患者体内表达较高；有的会对癌变具有抑制作用，肿瘤患者体内表达相对较低。该文主要介绍了IncRNAs作用机制，同时分析了其在肿瘤中的作用。

关键词：长链非编码RNAs 作用机制 肿瘤 作用分析

中图分类号：Q522 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2015）10（c）-0229-02

非编码RNAs（ncRNAs）按照转录本长度可以划分为长链非编码RNAs（lncRNAs）、小非编码RNAs两种类型，一般IncRNAs主要存在于胞浆或者核中，由RNA聚合酶转录形成，其转录本长度超过200核苷酸。近年来很多学者研究出很多IncRNAs[1]，也开始逐步建立了人类基因组lncRNAs数据库，这对于相关学者研究lncRNAs表达以及其他信息都具有极其重要的作用。在很多生物学过程中，IncRNA s都发挥着极其重要的功能，而且不同的功能，其作用机制也有所差异，但是很多学者研究提出lncRNAs表达异常很容易导致一系列疾病发生，其中包括肿瘤。

1 IncRNAs作用机制

在很多生物学过程中，lncRNAs都发挥着极其重要的作用，其作用机制主要和调控基因表达水平相关，目前通过分析研究lncRNAs功能，可以把其作用机制分为转录后调控以及转录调控两种类型，具体的作用机制如下。

1.1 染色质结构改变

lncRNAs是人类基因组转录的一种重要调控因子，经过直接调节转录因子活性，转变染色质结构参与到调控基因转录中，然而两者并没有非常明显的界限。IncRNAs最突出的一种功能是参与到表现调控中，可以和染色质修饰复合物等表观调控因子相互作用，而且将其引导到某个特定染色质区域中，然后经过乙酰化、组蛋白甲基化或者DNA甲基化等修饰使染色质状态发生改变，进而对转录因子以及RNA聚合酶II等和DNA接近能力造成影响，这样容易使靶基因转录沉默或者活化。有的lncRNAs可以广泛募集蛋白复合物恢复到最开始的生成位置，这样有利于调控其基因转录，这种作用机制也被称作顺式作用。有的lncRNAs 可以把复合物转移到基因组的其他位置来调控基因转录过程，这种作用机制也被称作反式作用。目前最早被发现并研究的一个lncRNAs是lncRNA HOTAIR，其转录主要来自HOXC位点，主要是通过和LSD1、PRC2复合物相互作用，并且将复合物引导到HOXC以及其他的基因组位点，并且分别介导组蛋白H3K4脱甲基化以及组蛋白H3K27三甲基化，两者可以对沉默基因进行共同作用[2]。其次，lincRNA-p21也可以利用反式作用对基因转录进行调控，P53被DNA损伤后对于lincRNA-p21表达具有诱导作用，而且可以和hnRNP-K复合物发生相互作用，将复合物引导到靶基因中进而调节100多个基因表达，这样会加快凋亡速度。

1.2 直接调节转录因子活性

很多lncRNAs可以通过对转录因子复合物聚集以及活性进行调节来参加转录后调控过程，糖皮质激素可以和其GR受体结合，也可以激活GR受体，进而使活化GR可以成为一种转录因子对GREs元件（处于靶基因启动子区）进行作用，而lncRNA Gas5也可以借助特定序列直接结合活化GR的DNA结合区域，抑制活化GR对GREs发生作用，进而对靶基因转录过程造成影响[3]。PANDA对于DNA损伤具有较高的敏感度，P53在DNA损伤后会诱导PANDA 表达，直接结合转录因子NF-YA，抑制其对靶基因FAS基因的作用，进而对凋亡基因表达起到很好的抑制作用。

1.3 调节mRNA形成

核旁斑是一种独立的核糖白小体，主要存在于细胞核中，目前相关学者并没有完全阐释其功能，但是目前已经证实这种结构在mRNA剪切、储留以及加工中都具有极其重要的作用。lncRNA MALAT-1可以和SR核磷蛋白家族发生相互作用，同时也可以调节其磷酸化状态以及浓度，其中SR家族对于多种mRNA前体选择性剪切模式都有很大影响，因此，在剪切调控过程中，MALAT1具有极其重要的作用。在核旁斑形成以及维护核旁斑结构完整性等过程中，lncRNAs也发挥着极其重要的功能。因此，lncRNAs可以参与到剪切、加工以及运输m RNA等过程中进行转录后调控。

2 lncRNAs在肿瘤中的重要作用

2.1 和癌变有关

目前临床上首次发现IncRNA和肿瘤相关的因子是lncRNA HOTAIR，其对于肿瘤发生、发展、转移以及预后等各方面都具有极其重要的作用，其表达水平也可以当作预测癌细胞转移以及死亡的重要指标。有学者对乳腺癌患者进行调查分析，发现患者体内HOTAIR 表达较高，而且肿瘤转移以及患者预后较差也和相关被容具有密切相关。同时，黑色素瘤中的BRAF癌基因突变的话，会产生活跃突变体蛋白产生。这种蛋白会对很多未知lncRNAs 表达、已经lncRNAs以及蛋白编码转录本等进行调节，一旦机体内BRAF（V600E）内表达升高，敲碎BANCR后会大大降低黑色素瘤细胞转移能力。其次，PCAT-1、VNRIL、ncRAN、MALAT―I等对于细胞凋亡也具有追击。

2.2 对癌变的抑制作用

IncRNA PTCSC3在甲状腺组织中有特异表达，但是状甲状腺癌患者机体内表达较少。通过对状甲状腺癌进行全基因研究分析表明，rs944289以及rs965513两个相互独立的单核苷酸多态性（SNPs），两者突变后会导致C/EBPα、C/EBPβ无法结合、活化PTCSC3表达，进而降低PTCSC3表达水平。同时PTCSC3也会对DNA复制、DNA修复、DNA重组、细胞运动等基因表达会造成很大影响，如果恢复PTCSC3表达会对于状甲状腺细胞癌细胞生长造成显著抑制作用，进而抑制肿瘤发展。

3 结语

临床相关学者发现LncRNAs后，导致基因表达调控及其作用机制日益复杂，很多学者研究出肿瘤发病和LncRNAs异常表达相关。当前lncRNAs主要利用其和染色质重塑蛋白之间的相互作用来调控其基因表达，染色质重塑蛋白在恶性肿瘤发生以及发展过程中也具有极其重要的作用。未来如果想要更好的防治新恶性肿瘤的发生，进一步研究新的基因表达调控模式以及内容，一定要对lncRNAs和染色质重塑蛋白之间的相互作用进行进一步深入研究。

参考文献

[1] 张争，郝瀚，张崔建，等.新基因UCA1用于膀胱癌诊断的临床应用价值[J].中华医学杂志，2012，92（6）：384-387.

[2] 潘延凤，冯磊，魏凌雁.长链非编码RNA在肝癌中表达谱的变化[J].中华实验外科学杂志，2011，28（3）：406-407.

[3] 颜彬，蒋逸群，曹亚，等.长链非编码RNAs的作用机制及其在肿瘤中的作用[J].科学道报，2012，12（36）：3467-3474.