VEGF在先心病肺动脉高压形成机制中的变化及其作用的研究进展
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【关键词】 ,,内皮生长因子；心脏病；高血压,肺性
［摘要］ 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,vegf）是对血管新生和结构有重要影响的因子。对于它在先天性心脏病肺动脉高压（pulmonary hypertension,PH）中的作用，目前认识尚未统一；有学者认为VEGF能扩张血管、促进新生血管形成和侧支循环的建立，因而对PH有防止作用；另一些学者认为VEGF是内皮细胞特异性促有丝分裂原，具有促进内皮细胞增殖和诱导血管平滑肌迁延等作用，从而促进和加重PH。本文就VEGF在先心病PH机制中的变化和作用进行综述。
［关键词］ 内皮生长因子；心脏病；高血压，肺性
Researching progress on variation and role of VEGF in mechanism of congenital heart disease with pulmonary hypertension
［Abstract］ Vascular endothelial growth factor（VEGF） plays an important role in vascular growth and its structure.But authors have different views on its role in mechanism of congenital heart disease with pulmonary hypertension（CHD-PH）.Some people believe that VEGF play a protecting role because VEGF can dilate vascular,promoe the development of neovascularization and build lateral branch.Others argue that VEGF can promote and aggravate CHD-PH which result from VEGF reducing the multiplication of endothelial cell and the protection of vascular smooth muscle.This article summarizes the variation and role of VEGF in the mechanism of CHD-PH.
［Key words］ endothelial growth factors;heart disease;hypertension,pulmonary
血管内皮生长因子（VEGF）对血管的新生和结构有着重要的影响，是内皮细胞特异性促有丝分裂原，具有促进内皮细胞增殖，增加微血管通透性，诱导血管生成等多种功能。对于它在先心病肺动脉高压中的作用，目前认识尚未统一，但近年来随着研究的深入，该方面的研究已经取得了较大的进展。本文就VEGF在先心病PH机制中的变化和作用进行综述。
1 血管内皮生长因子的结构与特性
VEGF是Ferrara于1989年在牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中首先纯化出来的蛋白质［1］。正常情况下，VEGF为二硫键连接的糖蛋白同源二聚体，每条单链含16个半胱氨酸，分子量为34~42 kD，人VEGF的基因由8个外显子和7个内含子组成，根据VEGF mRNA的不同剪切方式，使VEGF有五种分子变异VEGF-A，-B，-C，-D和血小板生长因子，其中亚型VEGF-A研究得最早、最多，VEGF-A亚型又包括VEGF-A120，-144，-164，和-188［2］。目前发现VEGF-A能作用于两种受体Flt-1和Flk-1，它们的分子量分别是180、220 kD的糖蛋白。血管内皮生长因子VEGF是目前知道的最强的血管生长因子，是血管内皮细胞高效特异的有丝分裂因子，作为血管内皮细胞的有丝分裂原，一般认为它具有促进血管新生和保护血管内膜完整的作用。Wei Wei等［3］报道，VEGF能通过Flt-1/KDR受体促进PGI2和NO的产生，后二者介导血管扩张。李永东等［4］研究表明，VEGF能通过NO的介导抑制内皮 细胞产生内皮素（ET-1）；但同时也能促进内皮细胞 的生长。
2 先心病并发肺动脉高压的肺血管病理特点
先心病肺动脉高压的肺血管病理特征为致丛性肺动脉病变（plexogenic pulmonary arteriopathy）。1958年Heath和Edwards［5］根据肺血管病变发生顺序，将其分为6级：Ⅰ级，肺小动脉中层增厚；Ⅱ级，肺小动脉中层增厚伴细胞性内膜增生阶段；Ⅲ级，内膜纤维性增生形成板层样的改变；Ⅳ级，丛样病变形成；Ⅴ级，肺小动脉内膜和中膜广泛纤维化，含铁血黄素沉着；Ⅵ级，出现坏死性动脉炎。一般认为，Ⅰ~Ⅱ级属可逆性病变，Ⅲ级为临界状态，Ⅳ~Ⅵ级均属不可逆性病变。对以上病理变化，后来的学者也做了观察证实［6］。陶为科等［7］报道了16例先心病肺高压的肺组织病理：直径100 μm以下的肺小血管肌型化，血管内膜增生、中膜及基底膜增厚使血管腔面积变小，同时还发现，肺小血管腔面积与肺血管阻力呈负相关。
3.1 VEGF在先心病PH中的保护性作用 人们研究表明，VEGF能促进NO释放，增加妊娠期胎羊的肺血流量，降低肺血管阻力，促进NO释放机制可能是通过激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3-K）来实现，因这一作用可被NOS阻滞剂和选择性PI-3-K阻滞剂所阻断，因此，NO可视为发挥血管活性的下游因子［8］。Ziche等［9］认为：VEGF浓度的增高可刺激下游因子NO产量的增加，引起血管扩张并刺激肺血管内皮细胞保护血管壁的功能，减轻肺血管重构。Campbell等［10］给予由野百合碱诱导肺动脉高压鼠注射VEGF转基因细胞，在转基因治疗4周后，鼠的肺组织中VEGF转染质粒仍可监测到，并出现持续的、选择性VEGF转基因过度表达；认为这一过度表达是对肺高压微血管阻塞的适应性反应，过度表达的VEGF可通过促进下游因子NO的释放，逆转肺血管和右心室的重构；并认为先心病PH的VEGF基因转变治疗将成为一种可选择的长期治疗方法。程瑞等于1999年对51例先心病患者进行研究，发现先心病肺高压组患儿较非高压组患儿血清VEGF明显增高（P＜0.01）；且肺高压组病人血清VEGF浓度与肺动脉压呈正相关。认为在先心病条件下，VEGF基因表达增加，VEGF可能对先心病肺高压血管重构起保护性作用。
3.2 VEGF在先心病PH中的促进和加重作用 目前日益增多的证据表明VEGF在肺血管重构过程中具有重要作用。马胜军等［11］对86例左向右分流先天性心脏病患者研究发现：先心病血清VEGF含量增高明显，特别是在肺高压的迅速进展期，肺组织病理表现为血管内皮细胞增生，分裂活跃期，血清VEGF含量增高达高峰，在比较VEGF指标变化和肺细小动脉显微指标变化关系中得知，VEGF在左向右分流型先心病肺动脉高压血管重构中起着重要的介导作用。从VEGF发挥血管活性的分子路径来看，VEGF需通过下游因子NO来发挥血管扩张作用。但徐卓明等［12］的研究表明：先心病（TOF、ASD、VSD）肺高压组肺血管内皮细胞的eNOS免疫组织化学染色与Heath和Edwards病理分级之间呈负相关关系，即Heath和Edwards病理分级级数越高，则eNOS免疫组织化学染色越少，这提示肺动脉高压越高，血管内皮细胞产生的NO趋于减少。另一方面，它在促进NO产生时，需要PI-3-K参与，PI-3-K又是VEGF引导人血管平滑肌增殖和迁延的必不可少的因子，VEGF与其受体结合后激活PI-3-K并向下游区发出信号，又经过活化的细胞外信号调节酶（ERK1/2）路径，上调金属基质酶（MMP9）的表达，MMP9是含锌蛋白酶，它能分解血管基质的变性胶原、弹性胶原和胶原Ⅳ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ，使平滑肌细胞侵入细胞外基质［8］。Wang H等［13］报道，VEGF能促进受体Flt-1自磷酸化，从而提高培养的血管平滑肌表达MMP1、MMP2、MMP9，MMP的增高，有利于血管平滑肌突破血管基质层进而迁延，而受体Flt-1/KDR却没具有这一作用；VEGF除具有促使生理性和病理性的血管生成及内皮细胞增殖的功能外，还可增加血管的通透性，促进内皮细胞间质的胶原酶的表达，促进血浆纤维蛋白原的外渗，导致纤维蛋白原的沉积。另外，VEGF增加血管通透性，漏出多种生长因子可促进SMC增殖，这是Lazarous等所持的观点，他们在比较bFGF和VEGF后，发现VEGF具有促进平滑肌细胞（SMC）增殖作用［14］。Zhao QW等［15］在活体鼠内注入血管紧张Ⅱ，用免疫荧光双重染色法观察到：大动脉血管中层平滑肌细胞和外膜的成肌纤维细胞表达VEGF及其受体Flt-1（VEGF-R1）增加，单核细胞增殖并对这些表达了VEGF及其受体Flt-1血管的浸润明显增多，VEGF的局部表达与其在血浆的增高呈正相关，由于炎症与血管的重构，动脉压明显增高，动脉压的增高能被VEGF受体（AT1）阻滞剂衰减。因此，VEGF还可作为一种促炎症因子在血管紧张素Ⅱ所引起的血管炎症和重构中起到根本性的作用。也有报道VEGF能上调结缔组织生长因子（CTGF），促进合成和分泌胶原等细胞外基质［16］。
4 结语
VEGF对血管的新生和结构有着重要的影响，早先的研究认为它能促进血管新生并扩张血管，对先心病肺动脉高压有防止性作用；但目前日益增多的证据表明VEGF能促进血管内皮细胞增生、促进血管平滑肌细胞迁移、促进血管外基质积聚，因而，在肺血管重构过程中具有重要作用。
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