分析头孢替唑钠的结晶性

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[摘 要]目的：本文对头孢替唑钠的结晶特征进行了分析。方法：在分析头孢替唑钠的结晶性时，需要利用多种分析方法，比如单晶X射线衍射、粉末X射线衍射等等，在不同的条件下都可以制得头孢替唑钠晶体。结果：头孢替唑钠晶体是属于水合物，其晶体形状一般有两种，水分子在不同晶体类型的头孢替唑钠中，具有不同的结合状态。结论：通过本次实验可以看出，在不同结晶条件下，头孢替唑钠的晶格结构有着较大差异，这会影响晶体的热稳定性，头孢替唑钠晶体有I型与II型两种类型，经过对比发现，I型一般比较II型的热稳定高。

[关键词]头孢替唑钠 结晶性 稳定

中图分类号：S159 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）16-0346-01

头孢替唑钠属于β-内酰胺抗生素，其在不同的条件下有着不同的结晶型，而且不同的结晶型热稳定性不同，本文对头孢替唑钠的结晶性进行了分析与研究，希望对相关工作者提供一定参考价值。头孢替唑属于第一代头孢菌素，其结构与头孢唑啉相似，在分析头孢替唑钠的结晶性时，需要参考β-内酰胺抗生素结构，分析这一结构与结晶型的关系，这样才能保证研究数据的准确性，才能提高研究结果的可靠性。

一、材料与方法

1、仪器

METTLER DL18水分测定仪；TAInstruments Hi-Res TGA2950热重分析仪、TAInstruments DSC2910热差分析仪和TA InstrumentsThermal Analyst 2000分析系统；Rigaku D max-2200型

X射线粉末衍射仪。头孢替唑钠为韩国新丰药厂产品。所用试剂均为国产分析纯试剂。

2、晶体的制备

首先，需要称取适量头孢替唑钠原料，然后加水进行稀释、溶解，制成0.2mg・mL-1溶液，并保证溶液的pH值在5.0-5.5之间；其次，称取5mL溶液将其倒入20mL的西林瓶中，然后加入不同的有机溶剂混匀，这些溶剂包括甲醇、丙酮、乙酸乙酯等等，将混合后的溶液密封处理后进行5℃的降温处理，使其结晶，然后对结晶体进行过滤，还要采用有机溶剂进行洗涤，再在常温下进行干燥处理，时间为3h左右。

3、水分分析

用中国药典2000版中Karl-Fischer法测定。

4、TGA分析

高解析模式，升温速度为10℃・min-1，Res=3，温度范围为35～250℃。

5、DSC分析

升温速度10℃・min-1，温度范围为35～200℃。

6、粉末X射线衍射分析

采用CuKα为X射线管阴极，补偿值=0，步长=0.02，扫描速度=4，电压为40kV，电流为40mA。

二、结果

1、头孢替唑钠在不同有机溶剂中的结晶性对比

头孢替唑钠在加水后，在溶液中加入不同的有机溶剂，经过对比发现，在加入异丙醇这一有机溶剂后，形成结晶体的速度最快，而且效果也最好，其次是乙醇，结晶效果较异丙醇稍差，但是较其他有机溶剂较高。在加入乙腈以及丙酮这类有机溶剂后，头孢替唑钠结晶反应并不明显，而在乙酸乙酯中，头孢替唑钠不发生结晶反应。所以，通过比较可以得出，头孢替唑钠在异丙醇中有着较好的结晶效果，在该结晶液中水与异丙醇的比例在5：3或者5：4的条件下，结晶最易形成，结晶的颜色为白色，形状为针状。

2、头孢替唑钠结晶分析

2.1粉末X射线衍射分析

在得到头孢替唑钠晶体后，需要对其进行过滤、干燥等加工处理，在利用粉末X射线衍射分析法进行分析后得出，样品在结晶的过程中，会出现明显的衍射峰，如图1所示。通过分析衍射峰可知头孢替唑钠的晶体型。这图1中可以发现，不同的晶体有着不同的衍射谱图，其中8号晶体中异丙醇与水的比例为1：1，15号晶体中异丙醇与水的比例为5：3。这两个晶体的晶型有着明显的差异，8号头孢替唑钠晶体为I型晶体，15号头孢替唑钠晶体为II性晶体，6、10、2号晶体均属于混合晶体，经过测定发现，这些晶体的水分含量在3.9-4.2%之间，头孢替唑钠一水合物含水量的标准值为3.9%，所以，这些晶体应该是头孢替唑钠一水合物。

2.2单晶分析

单晶射线衍射分析表明，头孢替唑钠晶体属正交晶系，空间群为P212121；晶胞参数：a=5.007（1），b=15.921（2），c=24.758（1）；晶胞体积V=1973.5（4）；晶胞内分子数Z=4，含有4个头孢替唑钠分子和4个水分子；钠离子与头孢替唑中的羧基成盐，Na…O2=2.3333，分子内与分子间均无氢键联系，以范得华力维系分子在晶体下的稳定排列。经计算机模拟该单晶的粉末X射线衍射图，证明该单晶为I型晶体。

2.3热分析

利用TGA分析不同批次结晶的头孢替唑钠晶体，发现水分子在不同头孢替唑钠晶体中结合形态不同（图2）。I型晶体中水分子的结合较为松散，在35～117℃附近即可失去；II型晶体中水分子的结合较为紧密，在110～160℃附近方可失去。

DSC分析不同头孢替唑钠晶体，并与TGA结果相比较，发现头孢替唑钠晶体失去结晶水后，继续加热DSC曲线中才出现明显的吸热峰；提示结晶水失去后，头孢替唑钠晶体的晶格仍保留；DSC曲线中吸热峰的出现标志着晶格的破坏。由于吸热峰的面积与失去的结晶水的量呈正相关，失去的结晶水的量越大，出现的吸热峰的峰面积越大。提示每一种头孢替唑钠晶格中含有一种类型的结晶水。

利用TGA测定不同头孢替唑钠晶体的热分解点，并用头孢替唑钠晶体含有在35～117℃失去的结晶水的量表征I型晶体的量，分析热分解点与晶体结晶型的关系。晶体中随着在35～117℃失去的结晶水含量的增加，在110～160℃失去的结晶水含量的减少，即晶体中I型结晶的比例的提高，晶体的热分解点升高，提示I型结晶较II型结晶的热稳定性好。

三、讨论

本文对头孢替唑钠的结晶性进行了分析，这类药物是抗生素的一种类型，属于半合成抗生药物，最早是由日本研制的，我国引进这种药物后，对其进行了大量的仿制。头孢替唑钠的标准水分含量要求不能大于5%，但是对头孢替唑钠晶体的含水量没有明确的规定。在分析头孢替唑钠结晶性时发现，在加入异丙醇这种有机溶液后，将异丙酮与水的比例控制在3：5-4：5之间，最易得到晶体。

由于不同结晶条件下得到的头孢替唑钠晶体虽然均为头孢替唑钠一水合物，但粉末X射线衍射及TGA结合DSC分析均发现，头孢替唑钠一水合物晶体有I型和II型两种不同的晶型；I型晶体中水分子的结合较为松散，在35～117℃附近即可失去；II型晶体中水分子的结合较为紧密，在110～160℃附近方可失去。通过TGA测定不同头孢替唑钠一水合物晶体的热分解点，并分析热分解点与晶型的关系，发现头孢替唑钠一水合物I型晶体的比例越高，晶体的热分解点越高晶体的热稳定性越好。

参考文献

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