血浆纤维蛋白原与冠状动脉粥样硬化性心脏病

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冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD)是指由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病。近年的研究发现在CHD的发病过程中除了吸烟、高血压、糖尿病等传统危险因素外,纤维蛋白原(Fbg)在CHD的形成和发展中起重要作用[1]。

1 Fbg的结构

Fbg即凝血因子Ⅰ,是由肝脏合成的一种Ⅱ类急性相血浆糖蛋白,正常血浆中含量为2~4 g/L,相对分子质量平均为340×103。分子由3对多肽链组成,由二硫键连结,形成对称的二体结构,一般将Fbg的结构划分为中心区(E区)和区(D区),6条肽链的N端组成E区,纤维蛋白肽A(FPA)和纤维蛋白肽B(FPB)即位于该区。

2 Fbg的生物功能

在体内,Fbg一方面可在凝血酶和凝血因子Ⅻ 的作用下形成纤维蛋白凝块,纤维蛋白凝块可在纤溶酶作用下分解;另一方面直接在纤溶酶的作用下,降解成X、Y、E、D等片段,早期的降解片段X、Y有抗凝血酶的作用。如果体内Fbg的降解减少,则可导致体内Fbg的升高[2]。

2.1 与凝血酶结合 Fbg是凝血酶的底物,凝血酶的活性位点分为独立的两部分:其一是包含催化性结构Asp-His-Ser的催化活性中心;其二是与催化活性不相关联的纤原识别位点[3]。凝血酶作用于Fbg的N端AaArgl6和BβArgl4处,分别释放出FPA和FPB,被切去FPA和FPB的Fbg 成为纤维蛋白单体,它可以进一步聚合以形成多聚体,FPA和FPB既是凝血酶作用于Fbg 的产物,又是凝血酶的底物,其中AaG1y6- Argl6是凝血酶的结合位点[4,5]。

2.2 与血小板结合 Fg能特异性与血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体相结合;在Fbg处于可溶解状态时,它通过RGD及γ链C端10-12肽(HHIGGAKQAGDV)来与血小板结合,RGD与促进血小板聚集GPⅢa上217-231段的结合对血小板活化是极为重要的[6]。

2.3 与t-PA 纤溶酶是由体内Fbg酶原形式经t-PA等激活物激活形成的,不仅是纤溶酶的底物,同时它还能加强t-PA的活性,以其本身或其降解产物影响纤溶系统功能[6]。

2.4 促有丝分裂作用 Fg降解产物对多种细胞都有促有丝分裂作用,包括内皮细胞、成纤维细胞、间皮细胞、血管平滑肌细胞和淋巴细胞[7]。

2.5 血管活性作用 Fg的分解片段有很多血管活性作用,包括血管收缩、舒张和增加血管通透性。然而,这些作用可间接的通过释放血管活性物质如组织胺、缓激肽和花生四烯酸级联产物来实现[7]。

2.6 迁移作用 在组织修复中,暂时交联的纤维蛋白提供了不同细胞迁移至伤口处的关键界面,继而导致上皮再生、血管再生和胶原沉积。Fg降解产物表现出对中性粒细胞、成纤维细胞、单核细胞的趋化作用[7]。

3 Fbg在CHD的作用机制

3.1 Fbg与血液流变学[6] Fbg是除红细胞外决定血液黏度的第二重要因素,Fbg升高可以直接导致血液黏稠度增加,并直接诱导血液中红细胞聚集,从而明显降低血液的流动性,这种血液流变学改变还能明显影响对血管壁的切流速度,进一步加速动脉粥样硬化损伤及血栓形成。

3.2 Fbg促进血栓形成[6,8] 血小板聚集在血凝和血栓形成中有重要作用。血小板膜上含有许多Fbg粘着受体,可通过分子上含有的6个结合位点与血小板膜上的受体结合而使血小板发生聚集;高Fg使红细胞变形力减退,红细胞聚集能力升高,血液黏度增高,促进血栓形成。

3.3 Fbg与动脉粥样硬化 Fbg及其降解产物刺激血管平滑肌细胞增生、增加胶原合成、内皮素合成与释放,抑制一氧化氮合酶和一氧化氮生成;能增加血管内皮细胞对单核细胞的趋化活性而参与斑块内炎性反应等效应,共同促进动脉粥样硬化[9]。

4 影响Fbg的因素

Fbg的影响因素有多种,遗传、吸烟与饮酒、性别、年龄、血脂及炎性反应均被视为影响因素:①Fbg特定基因改变对血浆Fbg水平的影响目前各家报道仍有争议[10];②吸烟与Fbg含量呈剂量依赖性关系[11,12],饮用酒精的多少与Fbg含量呈“U”型关系曲线,少量饮酒可降低血浆Fbg水平,而过度饮酒则可使血浆Fbg水平升高;③激素及其他性别特异因子调节着Fbg基因的转录,从而影响肝细胞合成、分泌Fbg[13];④高血脂可以加速Fbg的合成并减慢其降解速度。动物实验发现,高血脂影响Fbg的清除,是其水平升高的关键[14];⑤Fbg水平随年龄升高的原因可能在于机体对Fbg 清除能力的下降而不是合成的增多。⑥各种原因引起的炎性反应均可导致Fbg的升高。FIB/白蛋白的比值逐渐升高,构成了炎性反应时血沉升高的原因[8]。

5 Fbg与CHD的相关研究

Sharp等[15]在1996年对3571例71~93岁的男性美籍日本老人进行了横断面研究,发现血浆Fbg水平最高组其CHD发病率亦最高(达34%);二者间存在显著相关性(P

参 考 文 献

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