4?乙酰氨基?3?(3?戊氧基)苯甲酸的合成

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【摘要】 目的 改进可能具有抗流感病毒活性的化合物4?乙酰氨基?3?(3?戊氧基)苯甲酸的合成方法。方法 以间羟基苯甲酸为原料，经酯化、硝化、催化氢化、烷基化、酰化及水解6步反应制备4?乙酰氨基?3?(3?戊氧基)苯甲酸。结果 甲酯化收率86.9%;硝化反应采用硝酸/乙酸酐混酸作硝化试剂，收率23.5%;硝基还原用质量分数5%钯?碳作催化剂催化氢化，收率95.8%;烷基化反应中先使酚羟基与氢化钠成盐，然后再与3?溴戊烷反应，收率44.4%;酰化反应用dmap作催化剂，采用向碎冰上倾倒反应液使产物析出的后处理方法，收率82.8%;酯水解中改用丙酮做溶剂，反应时间由15 h缩短至4 h，收率86.8%。各中间体和目标化合物结构经1h?nmr确证。结论 改进的反应条件缩短了反应时间，简化了后处理步骤，为今后该类流感药物的研发奠定了基础。

【关键词】 流感神经氨酸酶抑制剂;4?乙酰氨基?3?(3?戊氧基)苯甲酸;间羟基苯甲酸;合成

2.school of chemistry and chemical engineering，hunan university，changsha,hunan 410082，china)abstract:objective to improve the synthetical method of 4?(n?acetylamino)?3?(3?pentyloxy)benzoic acid，which has been reported with certain anti?influenza virus activity. methods 4?(n?acetylamino)?3?(3?pentyloxy)benzoic acid was prepared by six?step reaction of esterification，nitration，catalytic hydrogenation，alkylation，acylation，and hydrolysis with m?hydroxybenzoic acid as raw material. results the yield of esterification was 86.9%; mixed acid of nitric acid and acetic anhydride as nitration reagent，the yield of nitration was 23.5%; 5% pd?c as hydrogenation catalyst，the yield was 95.8%; in the alkylation，phenolic hydroxyl formed salt with sodium hydride，then reacted with 3?bromo pentane，and the yield was 44.4 %; dmap as catalyst，the post?processing steps were simplified with the method of pouring the reaction solution into ice，the yield was 82.8%; the reaction time was shortened from the 15 h to 4 h with acetone as solvent in the reaction of hydrolysis，and the yield was 86.8%. the structures of all intermediates and the target compound were confirmed by 1hnmr. conclusion the improved reaction conditions shortened the reaction time，simplified the post?processing steps，and established the foundation for future development of this type of influenza drugs.

key words: influenza virus neuraminidase inhibitors; 4?(n?acetylamino)?3? (3? pentyloxy)benzoic acid; m?hydroxybenzoic acid; synthesis

流感是发病率和死亡率较高的一种呼吸道疾病，尤其对于儿童、老人及高危病人[1]。有数据表明，每年冬季流感爆发期会使全球近10%人口感染致病[2]。近年来，病毒学在对流感病毒复制过程机理研究的基础上，提出了一些可用作抗流感药物研究的靶标，主要有血凝素(ha)、神经氨酸酶(na)、基质蛋白m2及核酸内切酶等[3]。在这几个靶标中，流感病毒神经氨酸酶抑制剂是研究的热点[4]。如在1999年先后就有2个流感病毒神经氨酸酶抑制剂类新药扎那米韦和奥司米韦(“达菲”)上市，但这2种新药均含多个手性碳，且原料价格昂贵，制备困难[5]。atigadda[6]等根据构效关系，设计并合成了具有一定抗流感病毒活性的非手性苯甲酸类化合物，其中4?乙酰氨基?3?(3?戊氧基)苯甲酸(1)结构简单，且满足流感神经氨酸酶抑制剂的构效关系。本研究以间羟基苯甲酸(2)为原料经如下6步反应制备化合物1(见图1)，为今后苯甲酸类流感神经氨酸酶抑制剂的研发奠定了基础。

1 仪器与试剂

ry?1熔点测定仪(天津市天分仪器厂)，温度未经校正;inovaa?400 核磁共振仪(美国varian公司)，四甲基硅烷(tms)为内标，氘代氯仿(cdcl3)或氘代二甲基亚砜(dmso)为溶剂。

间羟基苯甲酸( 工业 品，金坛新华化工厂);质量分数5%钯?碳(pd?c，陕西开达化工有限公司);3?溴戊烷(分析纯，天津科百思化学品有限公司);乙酸酐(分析纯，成都金山化学试剂公司);冰乙酸(分析纯，天津市津北精细化工研究所);浓硝酸(分析纯，株洲石英化玻有限公司)。

2 实验部分

2.1 间羟基苯甲酸甲酯(3)的合成

向三口烧瓶中加入13.8 g(0.1 mol)的间羟基苯甲酸、32 ml无水甲醇和2 ml浓h2so4，搅拌，加热回流反应4 h。停止反应，反应液用饱和的nahco3溶液调ph呈中性(7～8)，再用40 ml×3乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水na2so4干燥。过滤，滤液减压蒸馏，残液干燥得白色晶体13.2 g，收率86.9%，mp 70～71 ℃。1h?nmr(400 mhz，cdcl3)δ：3.93(s，3h，och3);7.10～7.62(m，4h，arh)。

2.2 3?羟基?4?硝基苯甲酸甲酯(4)的合成

向三口烧瓶中加入45.6 g(0.3 mol)的中间体3、50 ml冰乙酸，搅拌，冰水浴冷却，缓慢滴加硝化试剂(30 ml浓hno3与30 ml乙酸酐配制)，滴加完毕后继续反应30 min，撤去冰浴，室温反应4 h。反应结束后将反应液倾入碎冰中，静置4 h，过滤，水洗,得粗产品。用无水甲醇重结晶，得鲜黄色固体13.9 g，收率23.5%，mp 89～90 ℃。1h?nmr(400 mhz，cdcl3)δ：3.97(s，3h，och3);7.61～8.19(m，3h，arh);10.51(s，1h，oh)。

2.3 4?氨基?3?羟基苯甲酸甲酯(5)的合成

向高压釜中加入19.7 g(0.1 mol)中间体4，质量分数5%钯?碳催化剂1.0 g、无水乙醇75 ml。封釜，用n2置换空气3次，再用h2置换氮气3次，通入2 mpa氢气，搅拌，缓慢加热到70 ℃反应3 h，静置冷却。开釜，吸出反应液并用乙醇冲洗，反复过滤至无pd?c，滤液减压蒸馏固体，干燥，得棕红色固体产品16.0 g，收率95.8%，mp：113～114 ℃( 文献 [6]：114 ～ 116 ℃)。 1h?nmr(400 mhz，dmso)δ：3.72(s，3h， och3);5.39(br，s，2h，nh2); 6.58(d，1h，arh);7.24(d，1h，arh);7.25(m，1h，arh);9.41(s，1h，oh)。

2.4 4?氨基?3?戊氧基苯甲酸甲酯(6)的合成

向三口烧瓶中加入质量分数60%nah(1.16 g，0.048 mol)和8 ml无水二甲基甲酰胺(dmf)形成悬浮液，滴加由4.0 g氨基醇5与12 ml dmf配制的溶液，滴完后室温搅拌1 h使之成盐。然后滴加由4.0 g的3?溴戊烷与12 ml dmf配制的溶液，滴完后继续反应9 h。停止反应后向反应液中加入2 mol/l的naoh溶液100 ml，然后用40 ml×3乙酸乙酯萃取，无水mgso4干燥，过滤，减压蒸馏得褐色残液，静置，析出固体，过滤，环己烷洗涤，得白色固体2.5 g，收率44.4%，mp 47～48 ℃( 文献 [6]：45～46 ℃)。1h?nmr(400 mhz，cdcl3)δ：0.97(t，6h，j=7.6 hz，2ch3);1.71(m，4h，2ch2);3.86(s，3h，cooch3);4.23～4.29(m，2h，nh2);6.68(d，1h，j=8.4 hz，arh);7.45(d，1h，j=1.6 hz，arh);7.51(dd，1h，j=1.6 hz，8.4 hz，arh)。

2.5 4?乙酰氨基?3?戊氧基苯甲酸甲酯(7)的合成

向三口烧瓶中加入2.25 g(0.01 mol)中间体6，0.2 g 的4?二甲氨基吡啶(dmap)、10 ml乙酸酐，室温搅拌反应12 h，停止反应，将反应液缓慢倒在碎冰上，有白色固体析出，静置2 h，过滤，干燥得2.31 g类白色固体，收率82.8%，mp 88～89 ℃(文献[6]：88～89 ℃)。1h?nmr(400 mhz，cdcl3)δ：0.98(t，6h，j=7.6 hz，2ch3);1.74(m，4h，2ch2);2.23(s，3h，nhcoch3);3.90(s，3h，cooch3);4.32～4.35(m，1h，nh);7.53(d，1h，j=2.0 hz，arh);7.65(dd，1h，j=2.0，8.4 hz，arh);7.98(br，1h，arh);8.64(d，1h，j=8.4 hz，arh)。

2.6 4?乙酰氨基?3?戊氧基苯甲酸(1)的合成

向三口烧瓶中加入0.84 g(0.003 mol) 中间体7， 5 ml丙酮，搅拌，原料溶解，缓慢滴加1mol/l naoh溶液9 ml，滴毕后加热回流4 h，停止反应。加20 ml水稀释，用20 ml乙酸乙酯萃取，收集水层，用hcl酸化，有沉淀析出，过滤，干燥得白色固体0.69 g，收率86.8%，mp 152～154 ℃(文献[6]：149～152 ℃)。1h?nmr(400 mhz，cdcl3)δ：0.99(t，6h，j=7.2 hz，2ch3);1.72～1.79(m，4h，2ch2);2.23(s，3h， coch3);4.31～4.37(m，1h，nh);7.58(d，1h，j=1.6 hz，arh);7.74(dd，1h，j=1.6，8.4 hz，arh);8.02(br，1h，arh);8.51(d，1h，j=8.4 hz，arh)。

3 结果与讨论

本研究以价廉的原料间羟基苯甲酸制备了可能具有抗流感病毒活性的化合物4?乙酰氨基?3?(3?戊氧基)苯甲酸，共经酯化、硝化、催化氢化、烷基化、酰化及水解6步反应。其中间羟基苯甲酸甲酯(3)的硝化是该反应路线的瓶颈。由于其苯环上同时存在酯基和羟基两个第一类定位基，使硝化反应容易进行，但同时也大大降低了反应的选择性。本文采用反应温和的硝酸/乙酸酐混酸为硝化试剂，严格控制混酸的滴加速度和温度以提高反应的选择性，但硝化产物仍较复杂，再用无水甲醇作溶剂对硝化产物进行重结晶，可得到高纯度的硝基取代中间体(4)。硝基还原采用催化氢化的方法，催化氢化法产品纯度好、收率高、三废少，被广泛采用。催化氢化法中催化剂的选择很重要。一般有raney?ni、pt、pd?c等，其中raney?ni活性大，加氢后易燃，不安全;pt价格贵;pd?c催化性能温和、价格适中，应用性广。本研究用无水乙醇作溶剂，质量分数5%pd?c作催化剂，催化剂用量约为底物的5%(质量分数)，反应时间约3 h，收率达95.8 %。中间体6的酰化反应用dmap作催化剂，并采用反应完成后将反应液缓慢倾倒在碎冰上的后处理方法，较之文献[6]的萃取?酸洗?水洗?碱洗?减压蒸馏等一系列的后处理大大简化。中间体7的水解反应中，本研究将文献[6]中的甲醇溶剂改用丙酮，反应时间大大缩短，由15 h缩短至4 h，收率也由文献[6]的82.0%提高到86.8%。

【 参考 文献】

[1] zhang l，williams m a，mendel d b，et al. synthesis and activity of c2?subsitituted analogs of influenza neuraminidase inhibitors gs 4071[j].bio org med chem lett,1997,7(14): 1847-1850.

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[5] 贺丽敏，胡艾希，董敏宇，等.奥斯米韦合成进展[j].有机化学，2007，27(3):339-346.

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