AT1受体拮抗剂对高血压病患者动脉血管内皮功能的影响
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作者：彭刚 席瑞霞 舒茂琴 张平 【关键词】 at1
【摘要】 目的 探讨AT1受体拮抗剂对高血压患者血管内皮功能的影响。方法 60例高血压病患者随机给予AT1受体拮抗剂（伊贝沙坦Irbesartan，n=30）和利尿剂（吲哒帕胺Indapamide，n=30）治疗8周;采用高分辨率超声检测技术观察两组患者治疗前后肱动脉血流或硝酸甘油介导的血管舒张功能。结果 治疗前两组患者血压水平、血流以及硝酸甘油介导的肱动脉血管舒张值相似;治疗8周后，AT1受体拮抗剂与利尿剂的降压幅度相似，但AT1受体拮抗剂治疗组血流介导的肱动脉血管舒张程度（13.04±5.96）%显著高于治疗前（7.13±3.65）%和利尿剂治疗后（9.69±3.25）%;两组患者治疗前后硝酸甘油介导的肱动脉血管舒张程度差异无显著性。结论 AT1受体拮抗剂治疗8周能改善高血压患者血管内皮依赖性的血管舒张功能，这种有益作用可能与降压作用无显著的相关性。
关键词 AT1受体拮抗剂 原发性高血压 血管内皮功能
The influence of AT1receptor antagonist on the endothelial function of .
【Abstract】 Objective To probe into the influence of AT1receptor antagonist on the endothelial function otˉthe brachial artery in patients with essential hypertension.Methods 60patients with essential hypertension were ranˉdomly treated with AT1receptor antagonist（Irbesartan n=30）or diuretic（Indapamide n=30）for8weeks.The enˉdothelium dependent flow mediated dilatation（F-MD）and the endothelium independent nitroglycerin mediated diˉlatation（NTG-MD）were evaluated by the brachial ultrasound exam，and the changes of the casual blood pressure were analyzed in the two groups at baseline and after8weeks.Results The casual BP，the endothelium-dependent FMD and the endothelium-independent NTG-MD were not significantly different at baseline.The level of the deˉcreased blood pressure was similar after8weeks in the two pared with pretreatingwith AT1receptor antagˉonist（7.13±3.65）%and post treating with diuretic（9.69±3.25）%，the endothelium-dependent FMD was sigˉnificantly improved after8weeks of treatment with AT1receptor antagonist，（13.04±5.96）%，P<0.05.The enˉdothelium independent NTG-MD was similar in the two groups after8weeks treatment.Conclusion AT
1receptor antagonist therapy for8weeks resulted in an significant improvement of the endothelium dependent FMD in patients with essential hypertension，the beneficial effect of AT1receptor antagonist may not be mediated by the decreased blood pressure.
Key words AT1receptor antagonist essential hypertension endothelial function
高血压是公认的冠心病主要的独立危险因素，血压升高本身不仅使血管壁压力负荷增加，还可造成血管内皮功能失调甚至损伤 ［1］ 。血管内皮功能失调是动脉粥样硬化形成的最初步骤，可诱发或促进动脉粥样硬化斑块的形成，也是发生急性冠脉事件的重要原因 ［2］ 。研究显示血管紧张素转化酶抑制剂通过促进血管内皮一氧化氮合成和释放改善高血压病患者血管内皮功能 ［3］ ，但1型血管紧张素Ⅱ（AnˉgiotensinⅡ1type，AT1）受体拮抗剂对高血压病患者血管内皮功能的作用尚不清楚。高分辨率超声所测的血流或硝酸甘油介导的肱动脉血管舒张功能已替代有创性指标，用于反映血管内皮功能的变化。本研究旨在探讨AT1受体拮抗剂对高血压病患者血管内皮功能的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2002年9月～2004年4月在我院住院或门诊的高血压患者，年龄40～60岁，经病史及有关检查排除继发性高血压，基础血压140～160/95～100mmHg，无明显的靶器官受损，不吸烟或戒烟1年以上的患者纳入观察对象。正在服用降糖药或降脂药的糖尿病或高脂血症患者，合并严重的心脏病、肝肾疾病、甲状腺疾病、精神病以及过敏体质者不纳入观察对象。治疗前4周内未曾用过阿司匹林等抗血小板凝聚药，正在服用降压药者停药2周。符合上述纳入标准者?高血压病1～2级的轻-中度患者共60例，按就诊顺序随机分为两组（每组30例
）:AT1受体拮抗剂（伊贝沙坦Irbesartan，商品名安博维，杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司生产，每片150mg）治疗组，男18例，女12例，平均年龄（52±7）岁;利尿剂（吲哒帕胺，商品名为寿比山吲达帕胺片，天津市利生制药有限公司，每片2.5mg）治疗组，男20例，女10例，平均年龄（50±9）岁。
1.2 降压药物的应用和疗效评价
1.2.1 降压药物的应用 用标准袖带式水银柱血压计以Korotoff分期法的第1音为收缩压、第5音为舒张压，取3次非同日血压的平均值。服用伊贝沙坦初始量是每日早晨150mg，8例患者于1周后血压>140/90mmHg则剂量增至300mg，5例2周后血压仍>140/90mmHg加服洛活喜每日2.5～5mg。服用吲达帕胺的初始量是每日早晨1.25mg，10例患者于1周后血压>140/90mmHg剂量增至2.5mg，4例2周后血压仍>140/90mmHg加服洛活喜每日2.5～5mg。
1.2.2 疗效评定标准 按卫生部制定的心血管药物研究指导原则 ［4］ 。显效:舒张压下降≥10mmHg并降至正常或下降≥20mmHg以上;有效:舒张压下降虽未达到10mmHg但降至正常或下降10～19mmHg;无效:未达到上述水平者。
1.3 血管内皮功能测定 采用美国Acusonl28XP/10型彩色多普勒二维超声显像仪和7.0MHz线阵探头，参照Celerˉmajaer等 ［5］ 的方法，测定受试者的肱动脉内径和血流量变化。患者仰卧，于右臂肘上2～15cm处探测肱动脉的纵切面，获得清晰图像后固定探头位置不变，在同步心电图R波顶点测量肱动脉前后内膜间的距
离为肱动脉内径，取3个心动周期的平均值，肱动脉的血流量由多普勒血流频谱测得平均流速积分后，根据公式:“血流量（ml/min）=平均流速积分×血管半径 2 ×π×心率”计算得到。测定休息状态下内径为基础内径（D 0 ），然后将血压计袖带置于前臂，充 气加压至240mmHg，5min时放气，放气后15s内记录血流速度，60s记录肱动脉内径（D 1 ），为反应性出血试验;休息15min，待血管恢复至试验前状态后，舌下含服硝酸甘油0.5 mg，4min时再次记录肱动脉内径（D 2 ）。血流介导的舒张程度用（D 1 -D 0 ）/D 0 ×100%表示;硝酸甘油介导的舒张程度（D 2 -D 0 ）/D 0 ×100%表示。两组患者分别给予每日1次，分别治疗8周后重复上述检查。血流介导的舒张程度代表内皮依赖性舒张功能的变化，硝酸甘油介导的舒张程度则代表非内皮依赖性舒张功能变化。超声检查由不知道分组的技术熟练的专业人员进行。
1.4 统计学方法 所有数据输入数据库经SPSS统计软件包进行统计，计量资料以均数±标准差（ˉx±s）表示，组间比较采用t检验，治疗前后采用配对t检验;对有相关趋势的变量进行直线相关检验;P<0.05为相差或相关有显著性。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后血压变化 两组患者治疗前血压差异无显著性。AT1受体拮抗剂治疗8周后收缩压和舒张压均显著下降，分别下降（22.6±8.4）mmHg和（9.8±10.7）mmHg，与治疗前比较P≤0.01;利尿剂（吲哒帕胺）治疗后收缩压和舒张压均显著下降，分别下降（21.0±8.7）mmHg和（11.6±7.3）mmHg与治疗前比较P≤0.01，即两种药物的降压幅度相似。AT1受体拮抗剂降压的总有效率为83.3%，吲达帕胺降压的总有效率达86.7%。
2.2 AT1受体拮抗剂对血管内皮功能的影响 见表1。
表1 两组患者治疗前后血管舒张功能的变化 （略）
两组患者肱动脉基础内径和基础血流量差异无显著性，AT1受体拮抗剂治疗后血管内皮依赖性的血管舒张功能显著得到改善，表现在血流介导的血管舒张程度显著高于治疗前及利尿剂治疗后，而非内皮依赖性的血管舒张功能无显著改善，表现在两组患者治疗后硝酸甘油介导的血管舒张程度仅轻度增加，但与治疗前差异无显著性。
2.3 相关分析 AT1受体拮抗剂治疗所致的血流介导的肱动脉血管舒张值与收缩压或舒张压下降值的相关系数分别为r=0.2321与r=0.2518（P>0.05）。
3 讨论
高分辨超声所测的肱动脉的血管舒张功能已替代有创 性指标，用于反映血管内皮功能的变化，冠状动脉注入乙酰胆碱所测的冠脉内皮功能与超声所测的肱动脉内皮功能具有一致性 ［5，6］ 。血管舒张有两种形式:（1）血管内皮依赖性舒张功能:指内皮细胞在药物（如乙酰胆碱）或生理性刺激（如反应性充血）的作用下释放内皮衍生性舒张因子，从而引起血管舒张，它依赖于结构完整和功能正常的血管内皮;（2）非血管内皮依赖性舒张功能:指硝普钠、硝酸甘油等药物不依赖于血管内皮直接释放出一氧化氮引起血管舒张。本研究显示AT1受体拮抗剂治疗8周能显著改善血流介导的内皮依赖性血管舒张功能，对硝酸甘油介导的非内皮依赖性的血管舒张功能无显著改善。高血压患者常合并全身动脉血管结构或功能异常，后者直接影响高血压的进展及预后。除血压升高不仅使动脉壁的弹性纤维向非弹性纤维转移而导致动脉壁舒张功能减退，还可造成组织局部肾素-血管紧张素、交感活性亢进以及内皮依赖性平滑肌细胞松弛障碍等 ［1，3］ 。显然，对于高血压患者单纯降压而不纠正血管病变是不够的，目前绝大多数学者认为具有改善血管结构及内皮功能的降压药物的价值远远大于仅具有降压作用的药物。有研究报道 ［3］ ，血管紧张素转化酶抑制剂通过抑制组织局部肾素?血管紧张素系统和促进血管内皮一氧化氮合成和释放，使大动脉管壁的血管平滑肌松弛，从而改善动脉血管的舒张功能，血管紧张素转化酶抑制剂改善血管内皮的功能主要得益于增加血管内皮一氧化氮的合成与释放。不能直接增加血管内皮一氧化氮的合成和释放的AT1拮抗剂作用如何，目前存在争论。Ghiadoni等 ［4］ 在非对照临床实验中发现AT1受体拮抗剂改善内皮功能与降压有关。研究显示静脉输注血管紧张素Ⅱ可刺激内皮超氧化物产生和一氧化氮分解，推侧阻滞AT1受体可以降低血管紧张素Ⅱ诱导的过氧化反应增加和减少NO的分解，从而增加NO的利用。AT1受体阻滞后可反馈性地提高血管紧张素Ⅱ浓度，未被阻滞的AT2受体的作用增强，AT2受体活性增强后可以增加内皮细胞和小血管内的NO合成 ［7，8］ 。
本研究显示AT1受体拮抗剂和利尿剂均有显著的降压作用，两种药物的降压幅度相似，对高血压病1～2级的轻-中度患者的降压有效率达83%以上，即两种药物的降压效果相似。但AT1受体拮抗剂治疗后血流介导的血管内皮舒张功能显著改善，而同样具有降压作用的利尿剂则无类似作用，进一步分析显示，血流介导肱动脉血管舒张程度与收缩压和舒张压的下降幅度无显著相关。结果提示AT1受体拮抗剂引起的内皮依赖性的舒张功能的改善与单纯降压无显著相关。最近一些研究显示高 脂血症、糖尿病等冠心病高危患者以及冠心病患者也存在非内皮依赖性的血管舒张功能异常 ［8，9］ 。
本研究没有对高血压病患者和健康对照者进行比较，虽发现AT1受体拮抗剂治疗后非内皮依赖性血管舒张功能有轻度改善，但无统计学意义，可能与病例数较少或药物治疗时间较短有关。
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