噻托溴铵\舒利迭\多索茶碱联合治疗中重度慢性阻塞性肺疾病

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慢性阻塞性肺疾病(COPD)(慢性阻塞性肺气肿和慢性阻塞性气管炎的合称)是一个严重威胁人类健康的疾病,而且其患病率与病死率呈上升趋势,如近年来对我国7个地区20 245成年人群进行调查,COPD患病率占40岁以上人群的8.2%,其患病率之高十分惊人。在我国城市人口十大死因中,呼吸疾病(主要是COPD)占13.89%,居第4位,农村占22.04%,居第1位,全国每年因COPD死亡者达100万例。

COPD一旦确立诊断,就是一个不可逆的疾病过程,呈进行性发展。由于气道炎症的复杂性,所以治疗非常困难,特别对于中-重度COPD患者更为困难。

由于COPD患病人数多,病死率高,社会经济负担沉重,已成为一个重要的社会公共卫生问题。世界卫生组织(WHO)将每年11月14日定为世界COPD日,其目的就是唤起世界各国广大民众、社会团体及政府的高度重视。

探讨COPD的治疗策略与方法是当前国际上研究的热点。笔者经过多年反复探索,实践并与多种治疗方案对比,发现噻托溴铵、沙美特罗/氟替卡松(舒利迭)、多索茶碱四药联合能有效治疗稳定期中-重度COPD患者。

慢性阻塞性肺病分急性发作期与非急性发作期,非急性发作期(又称稳定期)是指COPD的慢性迁延期和临床缓解期。前者指COPD有不同程度的咳嗽、咳痰、气喘症状迁延在1个月以上者。后者指COPD患者经治疗或自然缓解,症状基本消失或偶有轻度咳嗽,咳痰保持在2个月以上者。本文主要指非急性发作期中-重度慢性阻塞性肺病(稳定期)的治疗。慢性阻塞性肺病按肺功能检查结果可分为Ⅳ级:中度阻塞性肺通气功能障碍(Ⅱ级,中度COPD)的肺功能为50%≤F E V 1

非急性发作期中-重度慢性阻塞性肺疾病治疗方案:

(1)噻托溴铵(江苏正大天晴)18μg(1粒)吸入,每天上午1次。

(2)舒利迭(沙美特罗/氟替卡松)(葛兰素史克),50/250μg ,吸入 ,每天2次,早晚各1次。沙美特罗为长效β2 -受体激动剂(LABA)。氟替卡松为吸入激素(ICS)

(3)多索茶碱 0.2g,(黑龙江福和华星)口服,每天2次,早晚各一次。

(4)治疗时间:每次治疗30天为一个疗程。每一个疗程结束后要回访,复诊,其目的了解患者用药后的病情变化,如果患者良好,继续督导患者用药。

(5)每4个疗程结束后复查一次肺功能,了解患者肺功能的变化。

注意事项:

(1)教会患者正确使用舒利迭:噻托溴铵装置。

(2)如果患者有并发症,如肺病感染,严重的咳嗽 咳痰必须相应治疗。

(3)患者必须戒烟,戒酒,平时预防感冒,预防受凉。

(4)对患者实施教育:解答患者各种疑问,发放有关教育材料,提高患者对COPD认识水平,增加治疗的依从性。

根据笔者的研究体会,四种药物联合治疗有四个优点:其一是临床效果肯定,确切。大多数患者经过4个月治疗后咳嗽,胸闷,气短,气喘及呼吸困难明显缓解或部分症状消失。治疗1年后可使一部分中度阻塞性肺通气功能障碍患者转为轻度阻塞性肺通气功能障碍或正常肺功能;重度阻塞性肺通气功能障碍可转为中度阻塞性肺通气功能障碍或轻度阻塞性肺通气功能障碍。能明显提高患者得生活质量,并能使一些已失去劳动力的患者重新恢复了劳动力。其二是病程越短越好,年龄越轻越好。其三副反应极其轻微,个别患者仅有咽部干燥感或咽痛。其四是价格便宜,适合广大COPD患者。

这个方案的设计是依据COPD气道病理学和四种药物的药理作用,所谓COPD气道病理学一是指COPD患者气道是一个复杂的以细胞,细胞因子和炎性介质为主的慢性气道炎症,炎症以中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+淋巴细胞增多为主,遍及大气道、小气道、肺实质和肺动脉各个部分,其中小气道炎症是慢性阻塞性肺疾病的主要病变及发病的主要原因[1]。二是指 在COPD气道中存在有胆碱能神经功能亢进。胆碱能神经功能亢进在COPD的发病过程中发挥着重要作用,胆碱能神经张力增加是气道狭窄的主要可逆因素[2],因此,针对这种COPD气道病理变化特征必须抗炎治疗和拮抗胆碱能神经功能亢进。吸入型糖皮质激素(氟替卡松),吸入型长效β2一受体激动剂(沙美特罗),多索茶碱(安赛玛),噻托溴铵四药都具有抗炎作用,虽然它们各自的抗炎的作用大小不一样,但是四药联合起来其抗炎作用就会明显增强。噻托溴铵是拮抗胆碱能神经功能亢进的主要药物,起着不可替代的作用[3]。

所谓药理学基础是指这四种药物联合治疗COPD一方面发挥了各自药物的药理学作用,另一方面发挥了药物相互联合作用,也就是药物的互补作用,其疗效要优于单一用药。例如单纯用糖皮质激素治疗COPD并不理想,但是若与长效β2一受体激动剂(LABA)联合治疗就会出现明显的效果。这是因为吸入型糖皮质激素(ICS)与吸入型长效β2一受体激动剂(LABA)作用于不同的环节,前者主要针对气道炎症,后者主要作用于气道平滑肌。分子机制研究证实,糖皮质激素可以结合并激活气道平滑肌细胞中cAMP反应元件结合蛋白(CREB),增加β2一受体的基因转录,调节受体的数量以及受体与cAMP的耦联,减少β2一受体的脱敏和耐受,因而能逆转β2一受体的下调。而长效β2一受体激动剂与受体结合后,通过细胞内一系列的生化级联反应,使无活性的糖皮质激素受体磷酸化而被激活,被激活的糖皮质激素受体对激素更敏感,少量的激素就能转化成有活性的激素受体复合物,增强抗炎效应。临床研究结果显示,ICS与LABA联合治疗COPD在减少急性加重次数、改善肺功能、改善健康状况等方面要比单一药物治疗更有效[4]。

单用噻托溴胺治疗COPD有一定的效果,但若与ICS联用更能减少呼吸道平滑肌上M 一受体数量,抑制乙酰胆碱的气道收缩功能,降低迷走神经张力以及协同抗炎等。因而能提高COPD患者得 FEV1、FVC,缓解呼吸困难,减少急性加重次数,改善生活质量。

有学者交叉研究了稳定期COPD患者,比较了噻托溴胺、沙美特罗单用及两者联用对肺功能的影响,结果表明联合应用时FEV1.改善最明显[5]。另有学者研究噻托溴胺联合福莫特罗治疗COPD,结果显示,噻托溴胺舒张支气管的作用持续时间长,福莫特罗起效迅速,具有较高的血药浓度,两药联用在药代动力学上具有互补性[6]。

胆碱能受体主要存在于中央气道,β2一受体主要分布于外周气道,两者联合治疗COPD,分别作用于副交感神经和交感神经,能同时扩张中央大气道和外周小气道,从而提高疗效,改善气道阻塞。由于抗胆碱能药物扩张中央大气道,起效慢,作用时间长。β2一受体激动剂主要作用于外周小气道,起效快,作用时间短,两者互补长短,临床疗效较好。因此两类药物联合,其支气管舒张效应是相加的,比单一制剂治疗更有效 。另有研究也表明,β受体和胆碱能受体之间存在相互作用,COPD患者的胆碱能张力增加,可以抑制β受体活性。与此相对,β2-受体激动剂能够功能性地拮抗胆碱能张力增加所致的支气管缩。

在COPD的冶疗上,多索茶碱和噻托溴铵二者的主要作用是舒张气道平滑肌,扩张支气管,但是作用机制不同。通过不同的机制达到同一效果,增强了气道扩张作用。

近年来有研究发现,茶碱类药物具有抗炎和免疫调节作用,能增强呼吸肌收缩力和耐受力,增强心肌收缩力,降低血管阻力和利尿,且价格便宜,使其在COPD治疗中的重要性受到重视。有作者比较了茶碱和沙美特罗联合应用与使用单一药物治疗COPD的疗效和安全性。结果表明,治疗l2周后,3组患者的肺功能都较基础值有明显改善,而联合用药组肺功能改善最明显,在减轻呼吸困难症状、减少COPD急性加重的发作次数方面均优于单一用药组,而副反应方面无明显差异,大多数COPD患者都能从茶碱和沙美特罗联合治疗中受益。

有报道称在正常吸烟者及COPD患者中组蛋白去乙酰基酶(HDACS)的活性是降低的,尤以COPD患者降低更为明显。最近研究提出,茶碱可增加COPD患者HDACS活性,与糖皮质激素联用,可提高类固醇反应,降低糖皮质激素抵抗,恢复其抗炎作用[7]。

笔者认为四种药物联合治疗COPD,将会产生更加明显的效果。因为现在COPD的发病机制并不是很清楚,其病因也很复杂,不是一种药物能够缓解的。那么就需要许多种药物协同作用,从而达到更优效果。今后我们将对药物联合治疗COPD的作用机制作更深入的研究。

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