复方氨苯蝶啶的急性毒性及其保钾作用

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[摘要] 目的：考察复方氨苯蝶啶的安全性及其保钾作用。方法：将NIH小鼠及SD大鼠分别用6%氨苯蝶啶、30%氢氯噻嗪和复方氨苯蝶啶混悬液灌胃，观察氨苯蝶啶、氢氯噻嗪及复方氨苯蝶啶的急性毒性及对尿钾的影响。结果：与氨苯蝶啶、氢氯噻嗪的急性毒性相比，复方氨苯蝶啶的急性毒性较低。氢氯噻嗪组排尿量和排钾量与对照组比较显著升高（P＜0.01)，氨苯蝶啶组排尿量增加不明显，但明显减少排钾（P＜0.01)；复方氨苯蝶啶组明显增加排尿量（P＜0.01)，排钾量略减少。结论：复方氨苯蝶啶的安全性好，氨苯蝶啶与氢氯噻嗪合用可增加利尿效应并预防低钾血症。

[关键词] 复方氨苯蝶啶；急性毒性；保钾作用

[中图分类号] R983+.1[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）06（c）-011-02

Acute toxicity and potassium-sparing effect of Compound Triamterene

WU Xiao-lin1，ZHONG Gui-ling1 ,LIN Mei-ling1 ,CUI Guo-hua2

(1.The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University,Guangzhou 510630，China; 2. Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutcal Co.LTD, Guangzhou 510515，China)

[Abstract] Objective:To investigate the safety and the potassium-sparing effect of Compound Triamterene. Methods:NIH mice and SD rats were given 6% Triamterene, 30% Hydrochlorothiazide and Compound Triamterene by mouth.Acute toxicity and potassium-sparing effects of Triamterene, Hydrochlorothiazide and Compound Triamterene were observed.Results:The acute toxicity of Compound Triamterene was lower than that ofTriamterene or Hydrochlorothiazide.The urinary excretion and potassium excretion in Hydrochlorothiazide group were markedly higher than that of control group(P

[Key words] Compound Triamterene; Acute toxicity; Potassium-sparing effect

利尿药是一类促进体内电解质和水分排出而增加尿量的药物[1]，但高效利尿药和中效利尿药在利尿的同时，促进了钾的排泄，导致低钾血症等不良反应的发生[2]。本文对氨苯蝶啶-氢氯噻嗪组成的复方制剂进行安全性试验及保钾作用的研究，以便为临床合理、安全使用利尿药提供理论依据。

1 材料与方法

1.1材料

1.1.1实验动物与药品NIH小鼠、SD大鼠，均由中山大学实验动物中心提供。氨苯蝶啶(江苏永大药业有限公司，批号：20040522)、氢氯噻嗪（中山市三才医药集团有限公司，批号：20040308）。

1.1.2主要仪器7170全自动生化分析仪（日本日立公司）。

1.2 方法

1.2.1氨苯蝶啶的急性毒性检测实验NIH小鼠60只，体重18～22 g，雌雄各半。按雌雄、体重平均分为6组，每组10只。氨苯蝶啶用1%CMC溶液配制成6%氨苯蝶啶悬液，两相邻剂量组的比值为0.6，依次等比稀释，每只小鼠按10 g体重0.2 ml悬液的剂量灌胃，观察5 d。按简化机率法，计算LD50及95%可信限。

1.2.2氢氯噻嗪的急性毒性检测实验NIH小鼠10只，体重19～21 g，雌雄兼有，氢氯噻嗪用1%CMC液配制成30%氢氯噻嗪悬液，每只小鼠灌胃0.5 ml（剂量为7.1～7.9 g/kg），观察10 d。

1.2.3复方氨苯蝶啶的急性毒性NIH小鼠50只，体重18～22 g，雌雄各半。按雌雄、体重平均分为5组，每组10只。用1%CMC液配制成含10%氨苯蝶啶和6.5%氢氯噻嗪的复方悬液，两相邻剂量组的比值为0.6，依次等比稀释，每只小鼠按10 g体重0.2 ml悬液灌胃，观察5 d。

1.2.4复方氨苯蝶啶的保钾作用SD大鼠，雄性，体重171～235 g。先作利尿实验的预选，凡合格者方能正式参加利尿实验。41只大鼠随机分为4组，禁食一夜，实验开始时轻压大鼠下腹排尽余尿，每只代谢笼内放一只大鼠，药液灌胃后收集3 h尿量。对照组用0.2%氯化钠溶液按5 ml/100 g体重灌胃，给药组将药物加入负荷的0.2%氯化钠溶液中灌胃（扣除药液本身的体积），比较给药组与对照组的排尿量及排钾量。用全自动生化分析仪测定尿钾含量，采用t检验进行统计学分析。

2结果

2.1三种药物的急性毒性检测结果

由表1可见，氨苯蝶啶的LD50＝(473±144) mg/kg。解剖后，肉眼观察到肠道充气，肠黏膜充血，其他未见异常。氢氯噻嗪实验小鼠无一死亡，体重增加3～6 g，外观健康活泼，处死后肉眼观察，未见其他病变。氨苯蝶啶的LD50＝(841±207) mg/kg，氢氯噻嗪的LD50＝（547±134） mg/kg。解剖后，肉眼观察到肠道充气，肠黏膜充血，未见其他病变，见表2。

2.2复方氨苯蝶啶的保钾作用

氢氯噻嗪2 mg/kg灌胃，3 h的排尿量和排钾量均比对照组明显（P＜0.01），氨苯蝶啶3 mg/kg灌胃，排尿量增加不明显（P＞0.05），但明显减少排钾（P＜0.01）；氨苯蝶啶3 mg +氢氯噻嗪2 mg/kg灌胃，明显增加排尿量（P＜0.01）；排钾量虽略有减少，但与对照组比较，无显著性差异（P＞0.05），见表3。

3讨论

能按间质水肿液中的电解质的比例（Na+∶K+=35∶1；Na+∶Cl-=1.3∶1）来消除电解质；能消除特定部位的水肿；能很好地控制尿的生成，而对电解质平衡及尿酸、葡萄糖和脂肪的代谢无不良作用才是理想的利尿药[3]。但是至今临床上无如此理想的利尿药，临床使用的一般利尿药物均会引起低钾血症，导致肌肉痉挛、疲劳、心律失常和对洋地黄的敏感性增强，副作用较大，故联合应用利尿药可作为相互的补充，以达到较理想的利尿效果。复方氨苯蝶啶是由氢氯噻嗪和氨苯蝶啶两种有效的利尿剂所组成的，研究表明，它是一种具有保钾利尿的药物[4]。本研究显示，氨苯蝶啶与氢氯噻嗪急性毒性较低。国外报道氢氯噻嗪的LD50为2.75 g/kg（大鼠灌胃）[5]，本研究中氢氯噻嗪的急性毒性为（547±134） mg/kg，明显低于国外报道，原因推测可能是国外用0.1 N氢氧化钠作溶剂，氢氯噻嗪在氢氧化钠液中易水解，且氢氧化钠液对胃肠道有腐蚀的作用。

氢氯噻嗪主要作用于髓袢升支粗段皮质，通过抑制Cl-、Na+的重吸收而生产利尿作用，同时由于到达远曲小管的Na+增多，促进K+-Na+交换及H+-Na+交换，使K+、H+排出增加[6]。因此单纯排钾利尿药可引起低钾血症。本研究中氢氯噻嗪组大鼠的尿钾含量明显高于对照组，也证实了氢氯噻嗪单用可使机体排钾量大大增加。氨苯蝶啶不是一种具有竞争性的醛固酮拮抗药[7]，其可直接抑制肾脏远曲小管和集合管的Na+进入上皮细胞，而减少K+的排泄，使用本品较少出现继发性醛固酮增多症[8~10]，本研究结果表明，大鼠使用氨苯蝶啶3 mg/kg灌胃，与氢氯噻嗪组比较，排尿量增加不明显，但明显减少排钾；使用复方组（氨苯蝶啶与氢氯噻嗪联合应用）不仅不降低氢氯噻嗪的利尿作用，而且还可纠正氢氯噻嗪排钾的不良反应。

复方氨苯蝶啶具有较好的利尿、降低容量负荷的作用，而且还有保钾功效，与氢氯噻嗪或氨苯蝶啶单独使用相比，副作用少，具有很好的临床实用前景。

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（收稿日期：2007-12-24）

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