谷胱甘肽预防奥沙利铂神经毒性的疗效观察
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摘 要 目的：评价谷胱甘肽对奥沙利铂神经毒性的防治效果。方法：对70 例应用奥沙利铂联合化疗治疗胃肠道肿瘤患者进行回顾性分析。预防治疗组:44例中,男36 例,女8例;年龄22～75岁,平均年龄48岁。对照组:26例中, 男20例, 女6例; 年龄19～70岁,平均年龄45岁。预防治疗组化疗前2天开始使用还原型谷胱甘肽, 每日1 200 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注,至化疗后3～5天。对照组只予以保肝、对症治疗,不使用谷胱甘肽。结果：对照组奥沙利铂神经毒性的发生率为46.15%(12/26),预防组为13.64% (6/44),经统计学分析,差异有非常显著性(P
关键词 谷胱甘肽 奥沙利铂 神经毒性 胃肠道肿瘤
中图分类号：R741 文献标识码：B 文章编号：1006-1533(2008)11-0517-02
Observation on the efficacy of glutathione in prevention of neurotoxicity induced by oxaliplatin
Zhao Weiqing, Ji Mei
(Department of Internal Oncology, The First People’s Hospital of Changzhou in Jiangsu Province, Changzhou，213003)
ABSTRACT Objective:
To evaluate the effect of glutathione on the neurotoxicity induced by oxaliplatin.
Methods:The clinical data of 70 patients who received oxaliplatin-based combined chemotherapy was analyzed retrospectively . The prevention therapy group included 44 patients (36 males and 8 females) aged from 22 to 75 years old with the average age of 48 years old. The control group included 26 patients (20 males and 6 females) aged from 10 to 70 years old with average age of 45 years old. The patients in the prevention therapy group were intravenously infused reduced glutathione in 250 mL of 5% glucose solution at 1200 mg/d which began at 2 days before chemotherapy and lasted for 3-5 days postchemotherapy.The patients in the control group were given conventional liver-protection therapy only. They did not receive glutathione treatment. Results: The occurrence rate of neurotoxicity induced by oxaliplatin was 46.15% (12/26) in the control group and 13.64% (6/44) in the prevention therapy group. Statistical analysis indicated that the difference was remarkably different (P
KEY WORDS glutathione; oxaliplatin; neurotoxicity; gastrointestinal neoplasm
奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药, 在结直肠癌治疗中尤为有效, 铂在临床实验过程中, 化疗的副反应相对较轻, 对症治疗后即可控制, 但其神经毒性的发生是限制剂量提高的主要因素。笔者应用奥沙利铂联合化疗治疗胃肠道肿瘤患者, 发现谷胱甘肽对化疗过程中的神经毒副作用具有一定防治效果, 并取得满意疗效, 现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择
70例患者分为两组(预防治疗组和对照组)。预防治疗组44例中,男36例,女8例；年龄22～ 75岁,平均年龄48岁；结直肠癌30例,胃癌14例。对照组:26例中,男20例,女6例; 年龄19～70岁,平均年龄45岁; 结直肠癌18例, 胃癌8例。治疗前心、血常规，肝、肾功能正常，KPS评分为75分以上。
1.2 肿瘤的化疗及预防方法
预防治疗组采用谷胱甘肽(商品名：阿托莫兰注射液,系重庆药友制药有限责任公司生产),每支600 mg,每日1 200 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注,化疗前2天开始使用,至化疗后3～5天。对照组每日给予甘利欣150 mg+维生素C+5%葡萄糖注射液250 mL等保肝、对症治疗。
化疗方法：第1 天，奥沙利铂130 mg/m2加入5 %葡萄糖液500 mL中，静脉滴注维持2 h。第1～5天，CF 200 mg加入生理盐水250 mL中静滴1 h，5-Fu 350 mg/ m2 加入5%葡萄糖液500 mL中静滴4 h 。化疗前15 min给予格拉斯琼3 mg静脉推注。化疗期间禁冷食或接触冷凉物体,每21 d治疗1周期,至少完成2个周期。
1.3 评定标准［1］
由于奥沙利铂神经毒性的独特性,临床试验用乐沙定神经毒性的分级标准作为评定的依据。一级:能够在下周期化疗前完全缓解的感觉迟钝或感觉异常；二级:化疗期间持续存在的感觉迟钝或异常；三级:两治疗周期间存在感觉迟钝或感觉异常引发功能障碍；四级:不适用。肝毒性的观察按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应表现与分级标准进行观察记录和判定。
1. 4 统计学方法采用χ2检验。
2 结果
2.1 谷胱甘肽预防奥沙利铂神经毒性的疗效
对照组奥沙利铂神经毒性的发生率为46.15%(12/26),明显高于预防组13.64%(6/44),P
2. 2 谷胱甘肽预防作用与肝功损害的关系
预防组药物性肝损害较对照组轻,为Ⅰ～Ⅱ度,其发生率为18.18%(8/44),明显低于对照组53.84% (14/26),P
3 讨论
谷胱甘肽(glutathione,GSH)是人体内的一种主要生物活性成分,由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸残基组成，在体内起活化代谢还原系统、激活SH 酶及解毒等作用,并参与体内多种生化代谢反应［1］。临床上谷胱甘肽注射液主要用于治疗肝病及药物性肝、肾损害等。奥沙利铂能抑制DNA的复制及转录,抗癌活性强［2］，广泛应用于消化道肿瘤的化疗，主要副作用是肝损害和神经毒性, 后者机制不明,可能是由于奥沙利铂和位于神经元细胞膜上的离子通道的特殊相互作用而产生,主要引起两类不同的症状：一类是短暂的急性综合征,85%～95% 的患者在使用后可发生,一般表现为远端和(或)口周感觉异常和(或)感觉麻木, 1%～2%的患者也可发生短暂的咽喉部感觉麻木,出现呼吸或吞咽困难的感觉，与剂量及输液速度相关；另一类是逐渐发展的剂量限制性累积性感觉神经障碍, 用药剂量累积到780～850 mg/m2后有10%～15%患者可发生。国内Ⅱ期临床试验报道［3］， 73例中有61例出现一到二级神经感觉异常,3例出现三级感觉神经运动异常,神经毒性的总发生率为87.67% (64/73)。
本文资料中, 对照组奥沙利铂神经毒性的发生率为46.15%(12/26),明显高于预防组13.64%(6/44)；预防组药物性肝损害较对照组轻,为Ⅰ～Ⅱ度,其发生率为18.18%(8/44),明显低于对照组53.84%(14/26)。本组资料表明应用谷胱甘肽预防奥沙利铂的肝损及神经毒性是有效的,其机制可能与谷胱甘肽解毒作用有关,即对细胞保护功能。
因此,在奥沙利铂联合化疗治疗胃肠道肿瘤患者过程中,应用谷胱甘肽既可以防治化疗药物性肝损害,还可作为预防奥沙利铂的神经毒性的主要措施之一。由于本研究为回顾性资料,谷胱甘肽预防奥沙利铂神经毒性的机制不很明确, 其结论有待于进行大规模的前瞻性临床试验加以证实。
参考文献
1 林万隆. 奥沙利铂的药理作用及临床应用［J］.中国肿瘤临床,2000,27 (11):872-874.
2 HAM ERSFP,BPA KKEEJH,CAVALL ETT IE,et al.Reduced glutathione protects against cisplatin-induced neurotoxicity in rats［J］. Cancer Res, 1993,53(3):554-549.
3 孙燕,管忠震,金懿林，等.奥沙利铂单药或与氟脲嘧啶-甲酰四氢叶酸联合应用治疗晚期大肠癌Ⅱ期临床试用报告［J］.癌症,1999,18(3):237-249.
(收稿日期：2008-07-16)