直肠癌安全远端切缘的研究进展
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关键词： 直肠癌 癌旁移行黏膜(TM) 癌基因 抑癌基因 安全切缘
至今，外科手术仍是治疗直肠癌最有效的手段。然而，吻合口复发是导致手术失败的重要原因，吻合口复发率约为5％～15％［1］。吻合口复发的原因是多方面的，但远端肠管切除长度不够是公认的事实。有关癌肿远端肠管的最佳切除长度一直是学者们关注的焦点，至今尚无定论。
一. 远端肠管切除长度不够导致吻合口复发的原因
远端肠管切除长度不够导致吻合口复发主要有两方面的原因：一是直肠癌的远端扩散［2］，包括腔内、腔外扩散［3］，手术时未完全切除有癌细胞浸润的远端肠段，致残余癌灶增殖，吻合口复发；二是直肠癌远端肠管移行黏膜在组织化学、细胞增殖动力学、癌基因及抑癌基因等分子水平方面已有显著改变，与正常结肠黏膜不同［4］，已被认为处于癌前病变状态，况且结肠癌患者本身就对肿瘤具有易感性，当这些移行黏膜受手术刺激和在致癌因子的作用下易恶变成新发癌［2］。
二. 直肠癌远端扩散的有关问题
(一)扩散方式及其受制因素 直肠癌远端扩散即癌细胞通过直接蔓延，沿淋巴、血管和神经向远侧肠管浸润，其壁内扩散的发生率约6.5％～26％［3］，其中，直接蔓延是主要的扩散方式。壁内扩散可发生于肠壁全层，但以黏膜下层最常见［5］。一般认为肿瘤组织分化越差，Dukes分期越晚，越易发生远端壁内扩散和扩散范围越大。Lazorthes［6］认为远端壁内有无扩散及其程度与有无淋巴结受累及其数量呈正相关。
(二)远端扩散范围与安全远端切缘 Handly及Cole依据直肠癌远端扩散距离，提出直肠癌远端安全切缘应是5 cm，并被认为是经典“5 cm法则”；Williams［7］研究了行直肠癌腹会阴根治术患者50例，结果显示，12例(24％)发生远端壁内转移，其中7例扩散≤1 cm，5例扩散＞1 cm，(2例扩散在1～2 cm之间，3例扩散距离至5 cm)，这5例都是分化差的Dukes c期患者，执行5 cm法则并不能改善疗效，患者死于远处转移而非局部复发，据此Williams认为距离癌肿远端2.5 cm处切断可使94％的患者获得远端肠段安全切除。Kazuo［3］回顾性研究610例直肠癌切除标本，其中61例(10％)有远端壁内转移，大部分病例转移＜1 cm，转移患者大都 是分化差的Ⅲ期或Ⅳ期，往往死于远处转移，建议远端肠管切1 cm合适；Kwok［8］研究47例直肠癌前切除病例，其中15％的病人有远端壁内转移，5例(9％)＜1 cm，3例(5％)≥1 cm，认为远端切缘2 cm为上段直肠癌的安全切缘，1.5 cm为下段直肠癌的安全切缘；Amdreola［9］认为远端壁内转移在决定直肠癌的局部复发中并不起重要作用。
80年代以来，国内外学者对直肠癌远端浸润范围进行组织病理学研究，结果多认为癌细胞向远侧扩展很少超过3 cm，中国结、直肠癌专业委员会建议直肠癌远端切除3 cm以上。我国学者郁宝铭、徐文怀等认为直肠癌远端切除3 cm已足够。许玉成等［10］研究了96例行Mile‘s手术的直肠癌标本，结果表明有远侧肠壁浸润63例(65.6％)，平均浸润长度1.34 cm，其中浸润长度＜1 cm者44例(69.8%)，1～2 cm者10例(15.9%)，2～3 cm者5例(7.95%)，认为远端安全切缘应以大体类型和术前活检组织学类型为依据，认为高、中分化的隆起型腺癌安全远端切缘可≤3 cm，低分化的腺癌应≥5 cm，溃疡型应3 cm以上，浸润型需切5 cm以上。
如上所述，国内外学者对于直肠癌安全远端切缘的标准众说纷纭，但其共同依据皆建立在癌细胞浸润基础上，然而，许多研究证明即使远端肠切缘未见癌细胞浸润，却已有组织化学、细胞增殖动力学、癌基因及抑癌基因等分子水平的改变，在多种因子作用下，可能发展为新生癌，同样导致手术失败。
三. 直肠癌远端癌旁移行黏膜的有关问题
(一)癌旁移行黏膜定义 Filipe［11］发现在结、直肠腺癌与正常肠黏膜之间存在一段过渡性黏膜组织，其组织化学特征表现为黏膜上皮杯状细胞内唾液酸黏蛋白含量增加，硫酸黏蛋白含量减少或消失，而组织学检查正常，称为癌旁移行黏膜(TM)，表明TM的引出缘于癌旁黏膜组织化学特征方面即黏蛋白的改变。
(二)TM的存在频率、长度及影响因素 以往癌旁TM长度的衡量标准是以高铁双胺-奥蓝(HID-AB)染色观察酸性黏蛋白组织化学变化而得出的。Greaves［12］报道95例结、直肠癌标本中93例存在TM黏蛋白的特征改变，癌旁TM长度变动于0～19.5 cm，平均长度为3.4 cm；王强等［13］研究直肠乙状结肠癌经腹前切除标本72例，发现均存在癌旁TM，远侧癌旁TM范围为0.3～9.6 cm，平均范围为(5.3±2.9) cm，其范围分布趋势较离散，未见围绕均数较集中分布现象，癌旁TM长度与肿瘤大小、Dukes分期、分化程度无显著相关性。
(三)癌旁TM与吻合口复发的关系 邓国三等［14］对28例复发性结、直肠癌及32例结、直肠癌根治术后生存5年无复发的结、直肠癌手术标本肠管两切缘黏膜黏蛋白染色进行比较，发现复发组结、直肠癌手术切缘黏膜唾液酸黏蛋白明显多于非复发组患者，这提示结、直肠癌根治术后残存移行黏膜是与结、直肠癌术后吻合口复发有关的一个重要因素。王强等［15］对89例行前切术治疗的中上段直肠癌，术后经临床、病理检查证实为吻合口癌肿复发26例，运用Cox回归模型分析影响癌肿复发的相关因素，结果显示肠切缘黏膜黏蛋白组织化学改变、Dukes分期和肿瘤组织学类型依次为显著影响直肠癌前切除后癌肿复发的主要因素，揭示前切除术后癌肿复发与吻合口周围TM的残留密切相关。
(四)TM中癌基因、抑癌基因及各自蛋白表达
1.癌基因、抑癌基因及各自蛋白表达及其意义 结直肠癌的癌变过程是多基因、多步骤相互作用的过程，原癌基因激活、抑癌基因失活及其编码产物的过度表达，以及DNA损伤修复系统缺陷等均在肿瘤细胞的恶性转化和增殖失调中扮演重要角色。许多研究证明癌旁黏膜处于癌前病变状态，存在ki-ras、P53基因突变及其蛋白产物的过度表达。ki-ras基因突变点固定在12、13和61位密码子，其中以12位密码子突变最常见，由于突变位点原有的甘氨酸(GLY)被置换、丢失或在其与丙氨酸(ALA)之间插入其它氨基酸，改变了细胞的传递过程，使细胞获得选择性生长优势，50％左右结、直肠癌具有ki-ras编码的P21蛋白，属于G类蛋白，正常组织中存在极微量P21蛋白，并维持细胞正常分化，ki-ras突变激活后可导致P21蛋白过度表达，用常规免疫组化方法可检出［16］。P53是一种重要的抑癌基因，结、直肠癌中P53突变最常发生于5、6、7、8外显子，且多为错义突变。正常野生型P53蛋白调控Cipl基因，Cipl基因编码分子量为21KD的蛋白，抑制促使细胞通过细胞周期进入有丝分裂的酶活性，当细胞在受到射线或某些药物作用而发生DNA损伤的情况下，使细胞分裂停止在G1／S期，这样，一方面可使细胞有足够时间修复损伤而恢复正常状态；另一方面，若损伤不能修复，野生型P53则启动细胞凋亡，突变型P53则失去对抗克隆扩增或基因突变的正常生理作用，从而使由癌基因ras导致的失控的增生细胞过度生长和变性，促使肿瘤的发生。
2. 癌旁TM ki-ras基因、P53基因及各自蛋白产物出现的频率及范围 干月波［17］用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR—RFLP)分析方法检测13例结、直肠癌及其相邻黏膜中ki-ras基因突变情况，结果发现癌组织和癌旁黏膜都有ki-ras突变者2例，仅癌组织有突变者2例，仅癌旁黏膜有突变者1例。该结果说明部分癌旁黏膜已经发生ki-ras基因突变，并进一步证实ki-ras基因的突变可发生于结、直肠癌发生发展早期阶段，癌旁黏膜的基因改变与相邻癌组织的基因改变之间并无必然联系。彭敦发等［18］应用免疫组织化学S-P法检测了53例结、直肠癌旁黏膜，有7例存在P53的表达。冯茂辉等［19］应用组织化学和免疫组织化学方法观察34例直肠癌旁黏膜中P53、P21蛋白表达及其与黏蛋白改变的关系，结果HIP-AB提示癌旁TM均为直接延续，范围不超出远端4 cm肠段，正常对照黏膜未见移行性改变，P53在癌旁TM中范围不超出远端4 cm肠段，且在3～4 cm肠段为弱阳性表达；P21阳性范围不超出2cm肠段；出现P53、P21阳性黏膜均为移行性改变黏膜，正常对照黏膜P53、P21呈阴性，P53、P21在直肠腺癌与癌旁TM中表达无相关性。认为在分子遗传水平上癌旁TM与正常黏膜显著不同，很易发展成肿瘤性增生，并发现直肠癌远端肠段发生黏蛋白异常和分子遗传学异常的范围在4 cm以内，根治术中应切除这一区带黏膜。
小 结
直肠癌远端肠管切除长度不够是吻合口复发的重要原因，如何界定合适的远端肠管切除长度，防止吻合口复发，可从两方面考虑：一是界定直肠癌远端扩散距离，手术时完全切除有癌细胞浸润的远端肠段，切除残余病灶，国外学者建议切1～2 cm足够，国内学者仍然认为远端切缘≥3 cm较安全；二是可从组织学黏蛋白改变、癌基因、抑癌基因及其蛋白含量变化等分子病理学水平来界定远端癌旁移行黏膜长度，手术时完全切除这段癌旁移行黏膜。但至今远端肠管切除的合适范围仍无定论，有待进一步研究直肠癌远端扩散距离与癌旁移行黏膜的相关性，癌旁移行黏膜中癌基因ki-ras、抑癌基因P53及蛋白表达与吻合口复发的关系，并进一步比较癌远端扩散距离、癌旁移行黏膜黏蛋白变化及分子病理变化与吻合口复发之间的关系，选择最佳指标来界定直肠癌远端安全切缘，防止术后吻合口复发，提高生存率。
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