长链非编码RNAs与卵巢癌相关性的研究进展
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[摘要] 长链非编码RNA（lncRNA）是长度大于200个核苷酸的非编码RNA，因不编码蛋白质曾被称为垃圾基因，随着各种实验技术的发展和对相关研究的不断深入，垃圾基因的身份才被更正。lncrnas目前已经是继mRNA、microRNA之后功能基因组研究领域的热点。随着卵巢癌与lncRNAs相关研究的深入展开，其作用机制日渐清晰，使其有希望成为将来卵巢癌的新型标志物和治疗靶点，但要清楚了解尚有待于进一步探索。本文综述了lncRNAs在卵巢癌领域的相关研究，旨在为研究卵巢癌侵袭及治疗提供新的分子靶点。
[关键词] 卵巢癌；长链非编码RNAs；研究进展；综述
[中图分类号] R730 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）08（a）-0028-04
[Abstract] lncRNAs are defined as non-coding RNA of more than 200 nt in length. It is called “junk gene” as the result of no protein-coding potential. With the development of various experimental techniques and the deepening of associated researches， the identity of the junk was corrected. Long non-coding RNAs are emerging as hotspots in the field of functional genomics research after mRNA， microRNA. Recently， with the deepening of research on the ovarian cancer associated with lncRNAs， its mechanism had been understood more clear in gradually which make it possible to become a new marker of ovarian cancer and therapeutic targets in the future， but it will be further explorated to understand clearly. The researches of lncRNAs in ovarian cancer is reviewed in this article， aimed to provide new molecular targets for the study of ovarian cancer invasion and treatment.
[Key words] Ovarian cancer； Long non-coding RNAs； Research progress； Review
卵巢癌是三大妇科恶性肿瘤之一，其发病部位深藏于盆腔内，并且症状隐匿，大部分患者在首次确定病情时已进入到了进展期，其临床致死率最高，发病率呈逐年递增之势，但病因至今不明。卵巢癌的种类繁多，其中就以上皮性卵巢癌为主。目前，对于已确诊的卵巢癌患者，临床上多采用手术后化疗的方式，但因为耐药现象后期反馈欠佳，总体5年生存率不超过35%[1]。尽管积极给予治疗，复发转移率仍居高不下，远期生存率亦不理想。故而，有关卵巢肿瘤的发病分子机制、早期的协助诊断、确诊后治疗方案的选定及后期的随访监测等相关的一些问题有待被更深入地了解。本综述归纳了目前为止与卵巢癌相关的lncRNAs较新研究进展。
长链非编码RNAs（Long non-coding RNAs，lncRNAs）是一类长度大于200 nt，缺少特异完整的开放阅读框（Open reading frame，ORF）且无蛋白质编码功能的RNA[2]。根据lncRNA与蛋白编码基因的位置关系将lncRNA分为5类：正义lncRNA、反义lncRNA、双向lncRNA、基因间lncRNA和基因内lncRNA[3]。lncRNA的调控机制复杂多样，在转录水平、转录后调控、基因组印记、染色质的修饰、剪接调控、细胞周期调控、表观遗传学调控中均能发挥重要作用[4-8]。依据lncRNA的分子功能可将其分为引导分子、骨架分子、信号分子、诱饵分子4类[9]。本文就近期的lncrnas与卵巢癌的相关研究及取得的进展做些简要介绍。
1 H19的表达与卵巢癌的相关性
H19基因全长2.5 kb，是在胰岛素样生长因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）沉默的母源等位基因中表达的印记基因。IGF2的印迹基因的产物H19是卵巢癌领域最早发现的lncRNA[10]。IGF2印记基因的变化可引发 H19 高表达，变异的IGF2/H19位点在前列腺癌、结肠肿瘤、卵巢肿瘤等多种肿瘤中均被发现[11]。Dammann等[12]发现大部分卵巢癌中差异性甲基化区域（Differentially-methylated region，DMR）出现显著低甲基化，CTCF[12]（转录阻抑物CTCF是CTCF基因编码的转录因子，广泛存在于真核生物中，与绝缘子的活性相关）结合位点表现出高甲基化，推测在卵巢癌与这些异常变化可能相关。并有研究发现二甲双胍可通过DNA 甲基化来下调H19的表达，从而抑制肿瘤细胞的迁移浸润，作用机制与影响 H19/let-7轴中let-7（一种抑癌 Micro RNA）介导的促转移效应有关[13]。
2 失活特异转录物（X inactive specific transcript，XISTX）与卵巢癌的相关性
X1IST基因位于X失活中心（X inactivation center，XIC），“剂量补偿”效应使两性在实际X染色体数目上维持相同，由X失活中心调控。Xic辨别X染色体数目的信息和Xist基因，两者共同作用保证有且仅有一条染色体有活性。根据Lyon猜想，异染色质即巴氏小体（Barr's body）为失活的X染色体（Inactivated X，Xi）的存在形式。通过对巴氏小体进行染色处理后，即可确认女性体细胞中活性X染色体数目[14]。2007年Benoit等[15]发现约50%的卵巢癌细胞株细胞内XIST水平很低，伴巴氏小体缺失。提示XIST丢失致使X染色体无法失活，而致使卵巢肿瘤发生。2002年Huang等[16]研究发现，卵巢肿瘤细胞中的XIST RNA表达水平可在化疗反应敏感性方面成为一种评估参考。此外，其可能还与卵巢癌的复发有关。
3 同源异型框基因反义基因间RNA（HOX transcript antisense intergenic RNA）与卵巢癌的相关性
HOTAIR位于12q13.13，由HOX位点转录而来，是首个被发现具有反式转录调控作用的lncRNA，据Marsh等[17]研究发现，HOTAIR基因过表达可促进多种器官肿瘤的转移。推测可能是通过上皮细胞间质化和基质金属蛋白酶3（Matrix metallo preteinases，MMP3）、MMP 9的通路来完成的。崔玲等[18]发现HOTAIR mRNA在低度分化的卵巢癌组织中表达明显高于中、高分化。据Qiu等[19]研究显示，在卵巢癌上皮（Ethernet over cable，EOC）组织中，HOTAIR表达升高，与肿瘤的分期、分型密切相关，并减少了总生存期和无病生存率，可将HOTAIR作为患者评估前两者的影响因素。下调HOTAIR可使顺铂耐药的A2780cicR细胞敏感性增加，通过调节金属蛋白酶和上皮间质转化相关基因而被介导是其作用方式之一，HOTAIR有希望作为对抗顺铂耐药性分子药物的研发突破点之一[18]。
4 LncRNA UCA1与卵巢的相关性
2015年王帆等[20]实验发现在卵巢癌细胞SKOV3中上调UCA1 RNA的表达，增加细胞的迁移及侵袭能力，而且增加细胞表达MMP2、MMP9蛋白水平。因而认为UCA1 RNA在卵巢癌细胞中发挥促进侵袭及转移的作用可能是通过上调MMP2、MMP9表达。此研究可能为阻断卵巢癌侵袭及转移提供新的研究路线，为研究卵巢癌侵袭与进展提供新的分子靶点。
5 人卵巢癌特殊转录本2（Human ovarian cancer specific transcript 2，HOST2）与卵巢癌的相关性
HOST2定位于10q23.1，有研究表明，HOST2和Clorfl86在上皮性卵巢癌异性高表达，两者与miR-1266的竞争性结合的结局或在一定程度上导致了上皮性卵巢癌的发生与进展[21-22]。HOST2调控下的Clorfl96.JAK2.STAT3信号通路可能是Clorfl86+这一细胞亚群生长得以维持的关键。HOST2和Clorfl86均有潜力作为新的靶标，用于上皮性卵巢癌的靶向干预治疗。
6 LncRNA肺腺癌转移相关转录子1（Matastasis associated lung adenocarcinoma transcript1，MALAT1）与卵巢癌的相关性
LncRNA MALAT1长约8000 nt，2003年被Ping等[23]初次报道，在非小细胞肺癌中表达上调，并与患者的预后相关，后又被证明与肝癌、宫颈癌、膀胱癌及胆囊癌等肿瘤的发生关系密切[24]。其在卵巢癌中的作用少有研讨触及，据2014年刘石萍等[25]研究显示，在体外下调MALAT1表达能够抑制卵巢癌细胞的增殖和转移，且下调MALAT1表达还能够降低卵巢癌细胞的体内增殖，其研究表明MALAT1对卵巢癌有促进作用，具备成为新的卵巢癌治疗靶点的潜力。
7母系表达印记基因3（materally expressed gene3，MEG3）与卵巢癌的相关性
MEG3位于14q32.2，在包括卵巢细胞在内的多种正常细胞中表达，然而在多种肿瘤细胞中其启动发生甲基化后导致其本身的表达下调或缺失，如肾细胞癌、垂体腺瘤、肝细胞癌等[26]。为了检测上皮性卵巢癌组织中MEG3启动子CpG岛的甲基化状态，探讨MEG3启动子的甲基化状态与上皮性卵巢癌临床病理特征的关系，赵琴等[27]发现MEG3在上皮性卵巢癌中发生甲基化改变，MEG3启动子区甲基化的发生率临床Ⅰ期和Ⅱ期显著低于Ⅲ期和Ⅳ期，高中分化的低于低分化。得出结论：上皮性卵巢癌组织中存在着MEG3启动子的甲基化，提示MEG3启动子异常甲基化可能与上皮性卵巢癌的发生发展相关，并可能与上皮性卵巢癌临床分期及分化程度有关。
8 Pvt1与卵巢癌的相关性
Tseng等[28]将焦点放在了包含MYC基因，且常在癌症中表达的一个基因组区域：8q24。研究小组通过小鼠实验表明MYC与PVT1的协动关系。证实PVT1是MYC蛋白的一个关键调控因子，这改变了我们理解MYC扩增癌症的模式。通过将MYC和PVT1解配对，研究人员猜想他们可以阻止癌症生长，将MYC限制于癌前水平。这将使得PVT1成为潜在控制重要癌基因的一个理想药物靶点。Tseng等[28]表示现在有两个主要的方面可供研究：破坏MYC和PVT1之间的关系是否能够在所有MYC驱动的癌症中，甚至是不由这一特异的遗传位点驱动的癌症中起同样的作用？PVT1是如何稳定或是提高细胞中的MYC的？这一关系将是开发药物靶向这一机制的关键。”
其他关于卵巢癌lncRNAs的研究层层推进发现，越来越多的lncRNAs参与其发生发展中，如LSINCT5的过表达[29]，AB073614的过表达[30]，FALEC的过表达[31]，CDKN2B-AS1[32]的过表达，HOXA11-AS[33]的表达下调，ZNF300P1[34]的表达下调等，但进一步的探索仍有待深入，lncRNAs临床意义也将更加突显。
9 小结
全球癌症领域顶级杂志CA Cancer J Clin 2016年1月25日在线发表了国家癌症中心公布的2015年癌症统计数据，显示中国2015年卵巢癌预估总数5.21万例，死亡数2.25万例，针对卵巢癌患者，尽早给予合适治疗对病人的预后及其家庭的影响重大。lncRNAs的发现是中心法则的新补充。尽管人们逐渐认识到lncRNAs在人类正常生理和病理中的重要作用，但在卵巢癌中，对其相关lncRNAs的认识还很局限。人们对卵巢癌发生发展的机制仍不够明了，随着研究技术的不断发展，研究内容的不断深化，我们预测lncRNAs在未来将会成为卵巢癌的早期诊断、发生发展、侵袭以及预后的重要分子之一。
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