诺贝尔奖和免疫学发展史

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2011年10月3日瑞典卡罗琳医学院宣布：3位免疫学家博伊特勒（BruceA．Beutler）、霍夫曼（JulesA．Hoffmann）和斯坦曼（RalphM．Steinman），共同获得2011年度诺贝尔生理学或医学奖。霍夫曼此前刚刚获得了2011年度“邵逸夫奖”医学奖，斯坦曼则不幸于颁奖前3天溘然离世，这位最先发现树突状细胞，并在生命最后时刻利用该研究成果与癌症抗争的免疫学家，没能亲耳听到自己获奖的喜讯，让人深感惋惜！［1－2］1“Toll样受体”和“树突状细胞”获奖原因在于免疫识别3位免疫学家获奖的依据是，分别发现Toll样受体及树突状细胞的生物学功能。1973年发现的树突状细胞和1998年发现的Toll样受体蛋白，作为先天性免疫及免疫识别研究领域的重大理论突破，近10年间一直都是免疫学研究的热点［3］。早在2010年NatureImmunology杂志就已经预言这两项研究可能问鼎近年的诺贝尔生理学或医学奖［4］。当外源致病因素（抗原）侵入机体时，机体会做出反应清除、中和它，这称之为免疫应答。有些免疫应答是与生俱来的，叫做先天性免疫。有些免疫应答是经抗原诱导后产生的特异性反应，叫做获得性免疫。无论是先天性免疫还是获得性免疫，都存在一个免疫系统如何识别自我和非我的问题，这就涉及到免疫学上的抗原递呈的概念。即，只有修饰、加工后的抗原，才能被免疫细胞识别，发生免疫应答。博伊特勒和霍夫曼发现的Toll样受体，便是识别抗原，激活先天性免疫的受体蛋白。它能给白细胞发出警报（Tollthebell），激活机体的第一道防线，这在真菌、细菌感染的治疗上，有着广阔的临床应用前景；而斯坦曼发现的树突状细胞则是一种专职的抗原呈递细胞，能够摄取并加工抗原，递呈给T细胞产生获得性免疫。由于它结合抗原的能力很强，外形奇特，如树突状，故称之为树突状细胞。目前，利用树突状细胞的免疫激活能力，开发出的肿瘤疫苗已经开始在临床上使用。斯坦曼本人在2007年诊断出胰腺癌后，就尝试了不下3种此类的疫苗［5］。面对外来疾病的入侵，机体如何区分自我和非我并产生免疫应答？根据3人的研究成果：Toll样受体首先能够激活第一道防线，分泌白细胞杀死病菌。随后树突状细胞将抗原修饰、加工后，递呈给淋巴细胞，发生特异性的获得性免疫，进一步清除、中和抗原。无论是博伊特勒和霍夫曼发现的Toll样受体，还是斯坦曼发现的树突状细胞，都是在试图解释免疫学的核心问题———免疫识别。此外，树突状细胞也能分泌Toll样受体，Toll样受体也参与获得性免疫反应，两者将机体的两大免疫体系（先天性免疫和获得性免疫）联系了起来［6－8］。3人的研究成果，涵盖了免疫学上的两个研究领域———先天性免疫和获得性免疫，一个核心问题———免疫识别，这势必会对免疫学理论的发展产生深远影响。正如本届颁奖词中所言：“3人的研究使人们对于免疫学的认识发生了革命性的改观！”

2免疫学与诺贝尔奖的百年渊源

2．117项免疫学研究成果先后荣膺诺贝尔奖在免疫学领域，除了诺贝尔生理学或医学奖外，尚有拉斯克基础医学奖（AlbertLaskerBasicMedicalRe－searchAwards，1946年始）、加拿大盖尔德纳基金会国际奖（CanadaGairdnerInternationalAwards，1959年始）等重要奖项，许多拉斯克奖、盖尔德纳奖的获得者，随后几年都有可能问鼎诺贝尔奖。历史上也出现过一项免疫学研究成果同获数项国际大奖的情况。但是，无论从奖项历史还是学术影响来说，这些奖项无法与诺贝尔奖相提并论的［4］。学界、公众更多以诺贝尔奖为标杆，去衡量一项研究成果的理论价值。算上2011年的诺贝尔生理学或医学奖，自1901年设立诺贝尔奖开始，在免疫学研究范畴内所获得的诺贝尔生理学或医学奖已经累计到了17次（表1）。除了诺贝尔生理学或医学奖，1948年蒂塞利乌斯（ArneTiseli－us）因研究电泳和吸附分析血清蛋白获得诺贝尔化学奖，由于血清电泳技术也在免疫学的研究范畴之内，所以这项殊荣也应记在免疫学名下［4］。免疫学研究机体如何免除疫病及抵抗疾病的发生。研究内容与临床医学直接相关，研究成果（疫苗、移植、免疫耐受等）可以直接用于疾病的诊断、治疗和预防。1980年世界卫生组织宣布“天花已在全世界内被消灭”，这一人类征服疾病的最辉煌成果，便是得益于琴纳（Jen－ner）发明牛痘疫苗；现代免疫学研究更是涉及人体的生老病死等根本问题与普遍规律，已经成为生命科学的前沿学科之一。正是因为免疫学研究探索的是一个充满无穷未知和巨大机遇的领域，才使得近30位免疫学家最终走上了诺贝尔奖的领奖台。

2．2诺贝尔奖见证免疫学发展历程1901年，第1届诺贝尔生理学或医学奖便颁给了使用抗毒素治疗白喉病的贝林（EmilvonBehring）。1908年，诺贝尔奖同时授予免疫学的体液免疫和细胞免疫理论的创始人（PaulEhrlich及ElieMetchnikoff），这常被看作免疫学诞生的标志。此后，诺贝尔奖又见证了免疫学从化学免疫学向生物免疫学的转型。长长的诺贝尔奖获奖名单（表1）清晰地展现出免疫学发展的百年轨迹。其中几次重要免疫学成果的获奖，更是成为了划分免疫学发展若干时期的历史节点。

2．2．1脱胎于微生物学的经验免疫学在中国，公元303年葛洪所著的《肘后备急方》中记载“使用患病狗的大脑预防狂犬病”，这可能是有文献记载最早的预防性免疫［9］。在西方，19世纪末已经出现了众多灭活疫苗，如琴纳的牛痘天花疫苗、巴斯德的炭疽疫苗、狂犬疫苗等。人类在与疾病抗争的长期实践中逐渐有免疫的概念，但是对于机体免疫应答的发生原理毫无认识，而从事免疫学研究的科学家多为微生物学家动物学家、胚胎学家、化学家等。随着微生物学的发展，尤其是显微镜的广泛使用和细菌分离培养技术的成熟。各种致病菌的分离、培养成为了可能。1876年，科赫发现炭疽热的病原菌———炭疽芽孢杆菌（Bacillusanthracis），并进一步提出“感染是由致病菌造成”的“科赫假说”。几乎是同时期，法国微生物学家巴斯德发现腐败是由于微生物造成（巴斯德的“病原学说”），并进一步的制成多种灭活疫苗。19世纪末，人类对于疾病成因的理论探寻，以及多种减毒疫苗在临床上的应用，为免疫学学科的诞生奠定了基础，而此时的免疫学更多是经验免疫学［10－11］。虽然早期的经验免疫学脱胎于微生物学，但是它进一步探寻病原菌与宿主之间的关系，若从医学的角度看，这种二元论的思维方式，使得免疫学较此前的微生物学更近了一步［12］。值得一提的是，科赫在柏林创立的科赫学院（Koch’sInstitute）培育了EmilvonBehring、PaulEhrlich、JulesBordet等众多人才，而巴斯德在巴黎创立的巴斯德研究所（InstitutePasteur）也先后培养了ElieMetchnikoff，DanielBordet等人，这些人为早期的免疫学发展做出了突出的贡献，也在20世纪初先后荣膺诺贝尔生理学或医学奖［13］。

2．2．2免疫化学向免疫生物学的转型诺贝尔奖获得者贝林发现了抗毒素，在用动物血清治疗白喉患者中取得巨大成功。这也是免疫学上被动免疫和血清疗法的先河。1908年的诺贝尔生理学或医学奖获得者PaulEhrlich和ElieMetchnikoff分别提出了体液免疫学说和细胞免疫学说，这两大学说的提出，对免疫学的影响意义深远［15］。这标志着免疫学理论体系架构的初步完成，免疫学自此成为一门独立的学科，两位科学家被称为“免疫学之父”［14］（图1，2）。此后，体液免疫和细胞免疫进行了长达数十年的争论［16］。20世纪上半叶，基于化学结构的抗体研究不断深入，导致体液免疫学说的盛行，体液免疫学说取得许多辉煌的成就，如抗体侧链学说、模板学说、免疫球蛋白的分子结构等，这使得早期的免疫学更像是免疫化学［13，17］。但是，类似“锁－匙”这样简单的结构模型，显然不能解释一种抗原可以诱导机体产生多种抗体的事实。关于抗体多样性的疑惑，成了免疫学上的GOD（the直到1957年克隆选择学说的提出和此后抗体基因结构的阐明，抗体多样性的问题才得到圆满的解释。克隆选择学说认为，免疫细胞是随机形成的多样性细胞克隆，每一克隆的细胞表达同一种特异性的抗体［19］，这就推动了对淋巴细胞的研究，并逐渐揭示细胞免疫应答及免疫耐受的分子机制。1960年，F．M．Burnet因“克隆选择学说和获得性免疫耐受”荣获诺贝尔生理学或医学奖，这也标志免疫学由基于抗体的免疫化学转向基于细胞研究的免疫生物学［10－11，17］。此后，抗体基因重排规律的解释（1987年诺贝尔奖）、MHC结构功能的研究、免疫应答分子机制的研究（1980、1996、2011年诺贝尔奖），免疫学逐渐深入到分子免疫学的层面［13，17］。《免疫学史》一书曾将免疫学这段发展历程划分为三个时期，形象地描绘为繁荣的细菌学时期、沉寂的化学免疫时期、复兴的生物免疫学［13］。

2．2．3后基因组时代的现代免疫学21世纪伊始，以人类基因组计划完成为标识，生命科学研究进入到“后基因组时代”。随着免疫学研究中使用的模式生物（如小鼠、猴、海胆等）和众多病原体（如痢疾杆菌、结核杆菌、艾滋病毒等）的完成基因组测序［20］，现代免疫学的研究更多的借助于基因组学手段，从基因序列入手，预测基因功能，通过模式生物验证的反向免疫学［11］开始兴起。当代免疫学的研究范畴也已超越狭义免疫的范围，形成了细胞免疫学（cellularim－munology）、病原免疫学（immunopathology）、自身免疫学（autoimmunity）、免疫遗传学（immunogenetics）等众多分支学科。

3免疫学领域历届获奖成果的理论价值和临床应用

3．1获奖成果的理论价值先后荣膺诺贝尔生理学或医学奖的17项研究成果，几乎涵盖了免疫学研究领域重大理论的突破。对于抗体及其物质基础，贝林所发现的抗毒素，其实是今天免疫学上抗体概念的雏形。美国科学家埃德尔曼（GeraldM．Edelman）、英国科学家波特（RodneyR．Porter）研究发现，抗体是四肽组成的免疫球蛋白（1972年诺贝尔奖）。对于抗体多样性来源的问题，从开始的侧链形成理论（1908年诺贝尔奖）发展到克隆选择学说（1960年诺贝尔奖），再到相对成熟的天然选择学说（1984年诺贝尔奖），最终通过杂交瘤技术（1984年诺贝尔奖）和抗体基因重排规律（1987年诺贝尔奖）得以证明。关于病理性免疫应答的问题，里歇（CharlesRichet）发现过敏反应（1913年诺贝尔奖），表明过度的免疫反应也会对机体造成伤害。博尔特（DanielBordet）发明了组胺药物化学疗法；对于自身耐受的问题，伯内特（F．M．Burnet）和梅达沃（PeterB．Medawar）提出和证明了胚胎期形成免疫耐受的概念（1960年诺贝尔奖），这也为临床上器官移植中使用诱导耐受抗移植排斥奠定了基础（1990年诺贝尔奖）。关于免疫应答的遗传控制，多赛（JeanDausset）发现人HLA基因和斯内尔（GeorgeSnell）发现小鼠的H－2基因（1980年诺贝尔奖），并进一步认识到，是组织相容复合物控制这免疫应答的遗传性（1990年诺贝尔奖）。2011年度获奖的成果———Toll样受体、树突状细胞的发现，则分别解释了先天性免疫和获得性免疫中的抗原识别问题。

3．2获奖成果的临床应用一百多年前，瑞典人诺贝尔作为一位化学家，深知解读自然科学奥秘对于人类自身的意义；而作为一位实业家，他更知道能够将研究成果在医疗实践中应用才是最终目的。这也许是诺贝尔当年设立生理学或医学奖的初衷。能够在生命科学研究领域取得重大理论突破，并能在医疗实践得到广泛应用，这一直是诺贝尔生理学或医学奖评选的标准之一［4］。今天回头看来，一百年来荣膺诺贝尔奖的众多免疫学研究成果，基本都做到以上两点。抗毒素治愈白喉病人，发明疫苗预防黄热病，利用组胺药物治疗过敏反应，根据血型抗原进行输血，抑制免疫排斥进行器官移植等等，不胜枚举。除了这些直接用于临床的研究成果外，免疫学对于抗原、抗体、免疫应答过程的研究，也直接催生了现代生物技术药物产业。如今生物技术药物产业中，疫苗、抗体、细胞因子无不来自于免疫学的研究成果。以单克隆抗体为例，先是发现免疫反应的物质基础———抗毒素（抗体），成就了第一代抗体———多克隆抗体（抗体血清）。而后通过明晰抗体化学结构，探讨其生物合成，发明了利用杂交瘤技术制备单克隆抗体。在此技术问世（1986年）11年后第二代抗体药物———治疗性单抗药物（OKT3?，muromonab）在美国上市。此后，随着抗体基因重排规律的阐释，重组抗体作为第三代抗体逐渐问世。2010年，单克隆抗体药物已经成为生物技术药物中的最大类别。目前世界上销售额排名前10的药物，有5种属于单抗药物［21］。近10年来，无论是树突状细胞，还是Toll样受体蛋白不仅是免疫学的研究前沿，更是新药研发的热点。Toll样受体已经成为重要药物靶点，以此开发的数种药物已经进入临床研究阶段［22］。而以树突状细胞为主要成分的肿瘤疫苗（Provenge?），在2010年4月已经在美国上市。我们可以乐观地期待，2011年诺贝尔生理学或医学奖所褒奖的树突状细胞、Toll样受体等免疫应答分子机制的研究成果，日后会在肿瘤、感染、自身免疫疾病等临床领域取得更多的应用。