羟色氨酸抗抑郁作用

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【摘要】目的研究冰片对5羟色氨酸（5HTP）抗抑郁作用的影响。方法采用小鼠悬尾试验、大鼠强迫游泳试验，以动物不动的失望时间为指标；采用利血平致小鼠抑郁模型，以眼睑下垂程度和体温为观察指标,评价冰片对5羟色氨酸抗抑郁作用的影响。结果冰片可加强5HTP缩短悬尾及强迫游泳试验中的失望时间；可增强5HTP对抗由利血平所致的小鼠眼睑下垂和体温下降。结论冰片可增强5HTP的抗抑郁作用。

【关键词】冰片;5羟色氨酸；抑郁；悬尾试验；强迫游泳试验;眼睑下垂

Abstract:ObjectiveTostudytheroleofBorneolinenhancingantidepressanteffectsof5hydroxytryptophane(5HTP).MethodsMousetailsuspensiontest,ratforcedswimmingtestandreserpineinducedmousedepressionmodelwereusedtoevaluatetheroleofborneolinenhancingantidepressanteffectsof5hydroxytryptophane(5HTP).ResultsBorneolsignificantlyenhancedtheeffectsof5HTPtoshortendisappointmenttimeinmousetailsuspensiontestandratforceswimmingtestandtoantagonizetheptosis,hypothermiainmiceinducedbyreserpine.ConclusionBorneolenhancesantidepressanteffectsof5hydroxytryptophane.

Keywords:borneol,5hydroxytryptophane,depression,tailsuspensiontest,ratforceswimmingtest

抑郁症（depression）是严重威胁人类健康的常见疾病，也是各类精神疾病中发病率最高的疾病。据世界卫生组织的最新调查表明，全球现在有2～4亿人口正为抑郁症所苦恼。关于抑郁症的发病机制，较为公认的有单胺递质假说，该假说认为中枢神经系统内去甲肾上腺素（NE）、5羟色胺（serotonin,5HT）等单胺递质的减少可导致抑郁症的产生。5羟色氨酸（5HTP）是5HT的前体物质，补充脑内5羟色氨酸，可间接提高脑内5HT的浓度。为了提高5HTP的脑内浓度，增强疗效，将5羟色氨酸和冰片配成复方制剂，采用多种抑郁症的动物模型观察其药效,现报告如下。

1实验材料

1.1实验动物

SPF级NIH小鼠和昆明种小鼠，由广东省医学实验动物中心提供，雄性，体质量20～22g，许可证号：SCXK（粤）2003-002，粤监证字2005A011。SPF级SD大白鼠，雄性，体质量160～180g,由广东省医学实验动物中心提供，许可证号：SCXK（粤）2003-002，粤监证字2005A010。

1．2药品及试剂

5羟色氨酸(5HTP):由深圳劲创生物技术有限公司提供，产品批号为041028。冰片：广东药学院医院药房购买。利血平注射液：广东邦民制药厂有限公司生产，产品批号为050309。阿米替林：由常州四药制药有限公司提供，产品批号为KD9149。

2实验方法

2.1小鼠悬尾试验［1］

2.1.1实验分组

84只雄性NIH小鼠,体质量18～22g,随机分成7组，每组12只，空白对照组每天灌胃给予生理盐水，阿米替林阳性对照组每天灌胃给予阿米替林20mg/kg，5HTP低、高剂量组分别每天灌胃给予5HTP100mg/kg、200mg/kg，5HTP低剂量+冰片组和5HTP高剂量+冰片组分别每天灌胃给予100mg/kg5HTP+50mg/kg冰片，200mg/kg5HTP+50mg/kg冰片,冰片组只给冰片50mg/kg。连续给药3d，第4天给药后开始实验。

2.1.2小鼠不动时间的测定

实验在上午8～12时进行，灌胃给药后30min，把小鼠尾用胶布贴在木条上，使头离地5cm，以挡板隔离动物视线，开始时小鼠努力挣脱，以后因无法逃脱而停止挣扎，呈现间歇性不动状态，以连续3s以上的不动时间为有效不动时间，记录6min内小鼠累积不动时间。

2.2大鼠强迫游泳试验

2.2.1预试

将雄性SD大鼠单个放入水深为15cm的玻璃圆筒中（高40cm，直径18cm），水温25℃,水深可稍作调整，以大鼠后足刚可触及筒底又不足以支撑身体为宜。初放入时，大鼠强迫游泳并挣扎向上爬或潜入筒底，2～3min后活动逐渐减弱，出现间歇性不动状态，且时间越来越长，5～6min后不动状态的时间占总时间的80％左右，预试15min以后将大鼠吹干。

2.2.2实验分组

剔除预试中的不合格者，将合格的70只大白鼠随机分成7组，每组10只，空白对照组每天灌胃给予生理盐水，阿米替林阳性对照组每天灌胃给予阿米替林20mg/kg，5HTP低、高剂量组分别每天灌胃给予5HTP100mg/kg、200mg/kg，5HTP低剂量+冰片组和5HTP高剂量+冰片组分别每天灌胃给予100mg/kg5HTP+50mg/kg冰片，200mg/kg5HTP+50mg/kg冰片，冰片组只给冰片50mg/kg。连续给药3d，第4天给药后开始实验。

2.2.3大鼠不动时间的测定

实验在上午8～12时进行，灌胃给药后30min，在与预试条件完全相同的情况下，把大鼠放入圆筒中，以连续3s以上的不动时间为有效不动时间，记录5min内大鼠强迫游泳的累积不动时间。

2.3利血平所致小鼠抑郁模型(眼睑下垂试验)［2-4］

将雄性昆明种小鼠80只,随机分成8组,正常组不给任何药物,空白对照组每天灌胃给予生理盐水，阿米替林阳性对照组每天灌胃给予阿米替林20mg/kg，5HTP低、高剂量组分别每天灌胃给予5HTP100mg/kg、200mg/kg，5HTP低剂量+冰片组和5HTP高剂量+冰片组分别每天灌胃给予100mg/kg5HTP+50mg/kg冰片，200mg/kg5HTP+50mg/kg冰片,冰片组只给冰片50mg/kg。连续给药7d,末次给药30min后,每只小鼠按2.5mg/kg腹腔注射利血平(0.1mL/10g),观察小鼠眼睑下垂情况,准确记录1h内的眼睑下垂度和体温,观察自发活动、耳尾颜色及腹泻等情况。按Rubin分级标准,判断下垂度：0度:正常开目;1度:眼睑下垂1/4;2度:眼睑下垂1/2;3度:眼睑下垂3/4;4度:眼睑完全闭合。

2.4统计学处理试验数据用±s表示，试验中所获试验数据，进行多组均数间的显著性检验采用方差分析（ANOVA），再进行两两比较,以P<0.05为差异有显著性。

3结果

3.1小鼠尾悬挂试验

与生理盐水对照组相比，5HTP低、高剂量组和加冰片的5HTP低、高剂量组小鼠尾悬挂6min内的失望时间均显著缩短（P<0.05或P<0.01），并呈一定的剂量依赖性。冰片组不能缩短尾悬挂小鼠6min内的失望时间。加冰片的5HTP低、高剂量组缩短尾悬挂小鼠6min内的失望时间比5HTP低、高剂量组显著增强（P<0.05）。见表1。

表1冰片和5羟色氨酸对小鼠强迫悬尾试验失望时间的影响（略）

Tab.1Effectsofborneoland5hydroxytryptophaneondisappointmenttimeinmousetailsuspensiontest

与生理盐水组相比:*P<0.05，**P<0.01;与等剂量5HTP组相比:#P<0.05

3.2大鼠强迫游泳试验

与生理盐水对照组相比，5HTP低、高剂量组和加冰片的5HTP低、高剂量组大鼠强迫游泳试验5min内的失望时间均非常显著缩短（P<0.001），并呈剂量依赖性。冰片组无明显影响。加冰片加5HTP低、高剂量组与单用5HTP低、高剂量组等剂量组比较，加冰片后对大鼠强迫游泳试验5min内的失望时间进一步显著缩短（分别为P<0.01和P<0.05）。见表2。

3.3对利血平所致小鼠抑郁模型的影响

小鼠给予利血平(2.5mg/kg)7d后，出现了明显的上睑下垂、运动不能和体温下降症状，小鼠全部闭眼、倦缩,耳、尾皮肤颜色灰暗，并有腹泻发生,与正常小鼠比较差异有极显著性，说明给正常小鼠腹腔注射利血平后,可以造成抑郁动物模型。

与生理盐水对照组相比，5HTP低、高剂量组和加冰片的5HTP低、高剂量组小鼠眼睑下垂程度和体温下降幅度均有显著改善（P<0.05～P<0.001），并呈剂量依赖性。单用冰片组小鼠无明显影响。冰片加5HTP低、高剂量组与单用5HTP低、高剂量组等剂量组比较，冰片加5HTP低、高剂量组对抗利血平引起的眼睑下垂和体温下降作用显著增强（P<0.05或P<0.01）。见表3。

表2冰片和5HTP对大鼠强迫游泳试验不动时间的影响（略）

Tab.2Effectsofborneoland5hydroxytryptophaneonimmobilitytimeinratforcedswimmingtest

与生理盐水组相比:*P<0.05，**P<0.01;与等剂量5HTP组相比:#P<0.05，##P<0.01

表3冰片和5HTP对利血平所致小鼠眼睑下垂和体温下降的影响（略）

Tab.3Effectsofborneoland5hydroxytryptophaneonptosisandhypothermiainreserpineinducedmicedepressedmodel

与生理盐水组相比：*P<0.05，**P<0.01；与等剂量5HTP组相比：#P<0.05，##P<0.01

4讨论

抑郁症的病理生化基础是人脑内5羟色胺（serotonin,5HT）功能不足，浓度低。5HT在脑内的生物合成过程是：色氨酸（tryptophan，TP）在色氨酸5羟化酶的作用下，生成5羟色氨酸（5HTP），后者在芳香族L氨酸脱羧酶(AADC)作用下脱羧形成5HT。5HTP是5HT的前体物质，补充5HTP可间接提高脑内5HT的浓度。

早期人们通过化学合成5HT供人体利用或通过增加L色氨酸的吸收来达到人体自身5HT合成量的增加，但由于生产合成过程的不可控性，在产品中夹杂着5HT的某些衍生物及其它杂质，无形中增加了该类产品的不安全因素。另外由于色氨酸5羟化酶的特异性较高，只存在于5HT能神经元中，且含量少，活性低，是合成5HT的限制因子。因此通过增加L色氨酸的吸收来增加自身5HT的合成量有其局限性。

5HTP在欧美作为治疗抑郁症的药物一直在使用，其名称为Oxitriptan，在德国、法国、意大利、瑞士等国均有制剂销售［5］。

冰片是龙脑香科植物龙脑香树脂的加工品，或龙脑香的树干经蒸馏冷却而得到的结晶，称“龙脑冰片”或“梅片”；由菊科多年生草本植物艾纳香叶的升华物经加工劈削而成，称“艾片”。现多用松节油、樟脑等，经化学合成而得的冰片称“机片”。冰片具有开窍醒神、引药上行之功效，不仅自身能通过血脑屏障，还能够促进其它药物透过血脑屏障［6］。本研究中，冰片能显著增强5HTP抗抑郁作用，与不加冰片的5HTP组比较，冰片加5HTP组可更显著地缩短小鼠尾悬挂6min内的失望时间和大鼠游泳5min内不动时间,改善利血平所致小鼠眼睑下垂和体温下降症状。单用冰片则无抗抑郁作用，提示冰片的作用可能是促进5HTP进入脑内，从而增强5HTP抗抑郁作用。如将冰片和5HTP研制成复方的抗抑郁症的新药，将会提高疗效，减少5HTP的用量和不良反应。

5HTP除具有抗忧郁症外，还被用于减肥、戒瘾、改善睡眠、缓和经前综合征、治疗偏头痛等。冰片能否增强5HTP在这几方面的疗效，有待进一步研究。

【参考文献】

［1］李明亚，李娟好，季宁东.石菖蒲几种粗提取物的抗抑郁作用［J］.广东药学院学报，2004，20（4）：141-144.

［2］张均田.现代药理实验方法［M］.北京:北京医科大学中国协和医科大学联合出版社,1998：1062-1064.

［3］ELAHMADY,MAILLETP,LAURENTE,etal.NewN(benzhydryloxyalkyl)4(carboxy/carbamoylmethyl)piperidinederivativeswithantidepressantactivity［J］.EurJMedChem,1997,32(3):205-218.

［4］钟海波,潘颖,孔令东.淫羊藿提取物抗抑郁作用研究［J］.中草药，2005，36（10）：1506.

［5］JamesEFReynolds.Martindale—Theextrapharmacopoeia［M］.Thirtyfirstedition.London：RoyalPharmaceuticalSociety，1996:328.

［6］赵保胜,刘启德.冰片促血脑屏障开放与病理性开放的比较［J］.中药新药与临床药理，2002，13（5）：287.