炎症性肠病的认识与治疗进展
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炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)是一组不明原因的慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn's disease，CD)。前者又称非特异性溃疡性结肠炎，是一种原因不明的直肠和结肠的炎症，病变主要限于大肠黏膜与黏膜下层。后者为一种慢性肉芽肿性炎症，病变可累及胃肠道各部位，而以末段回肠及临近结肠为主，多呈节段性、非对称性分布。炎症性肠病的发病机制尚未阐明，目前认为是基因上易感人群对肠道共生微生物产生的过度的先天或后天免疫反应所导致的。近几年，随着深入的基础研究和临床验证，炎症性肠病的诊断与治疗又有了新的进展。
1 流行病学
IBD在欧美国家多见，UC、CD的发病率分别为每年(2.0～14.3)人/10万人和(0.7～11.6)人/10万人。亚、非国家IBD较少见，据报道日本UC、CD的发病率分别为每年0.5人/10万人和0.08人/10万人。近年来，我国的IBD发病率呈上升趋势，在近15年期间文献报告了143 511例炎症性肠病的患者(UC110 121例，CD3 391例)，且后5年比前5年增加8.5倍。IBD发病的年龄高峰在20～30岁，男性和女性差别不大，这一点亚洲与欧美国家结果相同，但与欧美国家相比，亚洲IBD的临床病情较轻。欧美文献报告吸烟可加重CD患者的病情或与CD发病呈正相关，相反地，可减轻UC患者的病情或与UC发病呈负相关。在亚洲，有UC或CD家族史的患者很少。亚洲患者UC和CD的病变范围和分布与欧美没有差异，CD患者肛周病变的发病率以及CD和UC肠外表现也同样相似。另有一些证据支持阑尾切除术与UC呈负相关。
2 临床表现
IBD的临床表现与病灶的部位有关，通常包括腹泻、腹痛、发热和粘液血便。腹泻为溃疡性结肠炎最常见的症状，其次为便血与腹痛。中、重度UC患者通常具有全身症状，如食欲减退、恶心、呕吐、体重下降、发热以及贫血和低蛋白血症产生的一系列症状。CD患者通常没有血便，但是常有腹痛、腹泻、瘘管和及肛周病变。UC与CD患者均可有肠外表现。肠外表现可涉及各个系统，最常见累及的器官为皮肤、口腔、眼、关节和肝胆系统。肠外表现可出现于肠道表现之前、同时或肠道表现加重后，与疾病活动度平行的肠外表现通常在治疗原发病后缓解。常见的皮肤、口腔表现有结节性红斑、坏疽性脓皮病、非特异性皮疹和口腔阿弗他溃疡。眼部表现以巩膜炎、葡萄膜炎最为常见。关节病分为外周关节病和中轴关节病。外周关节病又分为Ｉ型和Ⅱ型，即寡关节病和多关节病。中轴关节病表现为骶髂关节炎和脊柱炎。常见的肝胆系统肠外表现有非特异性脂肪肝、胆石症和原发性硬化性胆管炎。
3 诊断
3.1 IBD的诊断内容
完整的IBD诊断应包括疾病的临床类型、病变范围、严重程度、病情分期及肠外表现和并发症。对IBD的诊断越完整越有利于更好地选择治疗方案和评估预后，中国最新的IBD诊疗规范共识意见中对此作了详细介绍。UC与CD的分型，目前应用较广的是2005年世界胃肠病工作组大会报告的克罗恩病蒙特利尔分型(表1)，而溃疡性结肠炎的蒙特利尔分型为：E1直肠炎，E2左半结肠炎和E3全结肠炎。UC严重度，推荐Truelove与Witts分度，即轻、中和重度；活动性推荐Sutherland活动指数0～3评分。CD严重度与活动度关系密切，推荐Harvey-Bradshow活动指数作临床评分。
3.2 UC与CD的鉴别
UC和CD的临床表现、内镜与组织学检探查所见均有明显不同。其中组织学上的裂沟、瘘管、病变、穿壁性炎症与非干酪样肉芽肿最具鉴别价值。血清标记物中以核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)与抗酵母菌甘露糖表位抗体(ASCA)监测最为成熟，前者在UC有70％～80％呈阳性，而CD仅5％～10％阳性；后者在CD的阳性率为60％-70％率为，而UC仅10％～15％阳性，二者联合检测可以将诊断UC的特异性提高到90％以上。
3.3 IBD诊断技术的进展
在内镜技术方面，色素和放大内镜的应用、胶囊内镜和小肠镜的推广使IBD的诊断更为准确和及时。应用色素和放大内镜可以观察到隐窝的变形与破坏，黏膜绒毛样与颗粒样改变。其隐窝肿大、破坏和融合特征对早期UC诊断极为重要，在一定程度上可取代组织学检查。胶囊内镜是以色列科研人员于2000年8月研制成功的一种新型内镜，是继硬式内镜、纤维内镜和电子内镜后的第4代内镜。胶囊内镜由智能胶囊、图像记录仪和影像工作站组成。胶囊被咽下后借助消化道的蠕动在消化道内移动，以每秒2帧的速度拍摄照片，并把图像信号经无线传送至数据记录仪中，医生可以在电脑上用专用软件进行处理，观看内镜图像并分析患者检查结果。用于检查小肠病变的胶囊内镜是一种安全、有效且患者易耐受的检查方法。目前，日本、韩国和美国正在研制新的可行活检的胶囊内镜，这项研究成果将显著提高胶囊内镜诊断的准确率。双气囊小肠镜是南日本富士公司于2002年研制推出的专门用于小肠检查的新型电子内镜。以往应用的小肠镜或插镜深度有限，或操作复杂、检查时间过长，不能实现临床上有效诊断小肠疾病的目的。而运用双气囊小肠镜，一般经口进镜可抵达回肠中下段或末段回肠，经进镜可上达空肠中上段，这样交叉进镜可使操作者对整个小肠进行一次完全、彻底、无盲区的检查，并能检出绝大多数小肠疾病。双气囊小肠镜诊断小肠疾病阳性率高，且是一种直视检查方法，可以行活检，是目前诊断和治疗小肠疾病的最好方法之一。但不足之处在于操作难度较大，且患者大多需行静脉麻醉。
在影像学诊断技术方面，CT、MRI及超声检查应用于小肠和腹腔病变的诊断起到了良好的效果。普通的CT平扫和增强对小肠病变显示效果较差，而CT小肠灌肠造影(CTE)检查能很好地观察肠壁厚度并评估整个腹部病变情况。CTE常用的肠道充盈方式是在患者肠道清洁准备完成后，采用口服稀释甘露醇1 000～2000mL，再经外周静脉注射非离子造影剂，同时行CT平扫、增强和多平面容积重建(MPVR)检查。CTE下CD的主要表现为：肠壁增厚超过4～5mm，呈环形均匀增厚；黏膜分层强化；肠系膜血管改变，表现为血管束扭曲、扩张、增多，称为“木梳征”；肠系膜淋巴结肿大，但一般＜1cm；肠外并发症。近来Chiorean等应用CTE检查鉴别小肠CD的亚型――纤维狭窄型和急性炎症型，与手术切除标本相比，其一致性良好，提示CTE在小肠CD的分型鉴别上有广阔的前景。磁共振小肠造影(MRE)是专门针对小肠的磁共振造影检查，研究发现其对于各种小肠黏膜病变均有较好的敏感性，尤其可用于疾病的早
期诊断和肠系膜病变的检出。因MRI检查具有无创伤性、无放射性的优点，所以MRE在CD的诊断中占一席之地。盆腔MRI对诊断CD并瘘管的诊断准确性高。肠道超声检查的特点在于无创、价格低廉、患者依从性好。CD在高分辨率肠道超声下的主要征象有：肠壁增厚、僵硬；肠壁回声层次改变或消失；肠蠕动减少，肠系膜脂肪纤维增生；淋巴结肿大等。如患者存在并发症，肠道超声也能清楚发现肠腔狭窄、腹腔脓肿以及瘘管等病变。近年来超声多普勒技术结合口服聚乙二醇(PEG)阳性造影剂可能提高诊断的准确性，尤其是在区分肠道炎性狭窄和纤维增生性狭窄方面，并可提高超声对腹腔脏器间瘘管的诊断能力。
在实验室诊断技术方面，随着对IBD发病机制的深入研究，更多的诊断标记物可用于对IBD的诊断与鉴别诊断。血清标记物有C反应蛋白(CRP)、α1酸性糖蛋白(AAG)、ESR、血小板等，都与疾病活动有良好的相关性；也有研究报道显示，唾液酸、纤维蛋白原、乳铁蛋白、β2-微球蛋白和α1抗胰蛋白等的诊断价值，无一优于CRP，其主要原因是这些指标的半衰期偏长。pANCA和ASCA联合检测可应用于UC与CD的鉴别诊断。与IBD疾病活动相关的粪便标记物有钙卫蛋白(Calprotectin，Cal)、乳铁蛋白(Lactoferrin，Lf)以及溶菌酶、弹力蛋白酶、髓过氧化物酶等。IBD易感基因的确定可产生更为新颖而精确的诊断方法，甚至形成基于遗传学特征的疾病分类。这方面的研究正在开展中。如研究IBD基因型与临床表型的关系，业已发现NOD2突变型与CD回肠病变有关，而与病变无关；OCTN1与OCTN2基因与回肠和病变均有关。
4 治疗
IBD的治疗首先要掌握好分级、分期、分段治疗的原则：分级治疗指确定疾病严重程度，按轻、中、重不同程度采用不同药物及治疗方法；分期治疗指活动期以控制症状为主要目标，缓解期则应继续控制发作，预防复发；分段治疗指根据病变范围选择不同药物和治疗方法。同时还强调包括支持、对症、心理治疗及营养治疗的综合应用；对具体病例则十分强调个体化的处理原则。
4.1 中国的IBD治疗指南
中国2007年IBD治疗规范的共识意见是在国外指南基础上发展的，对药物的剂量基于国情作了调整(表2)。
4.2 传统药物治疗
从20世纪30年代以来，柳氮磺吡啶(Sulfasalazine，SASP)一直是治疗IBD的有效药物，经口服后在结肠内分解为5-氨基水杨酸(5-ASA)和磺胺吡啶，其有效成分是5-ASA，而磺胺吡啶是SASP产生不良反应的主要成分。直接口服5-ASA，由于在小肠近段大部分被吸收，结肠浓度低，达不到治疗目的。新型制剂的研究力图控制5-ASA不在小肠被吸收和代谢，提高其在结肠的浓度，从而发挥最大效益，并降低药物的毒副作用，主要包括：1)研制缓释或控释剂型，外裹pH依赖的丙烯酸类树脂包衣的亚萨科(Asacol)、莎尔福，口服后在一定pH条件下释出5-ASA，保证其延缓至回肠以远释放发挥作用；或以乙酰纤维素半透膜包裹，如彼得斯安(Pantasa)在肠道缓慢分解、控制释放，有75％进入结肠；2)双分子5-ASA化合物olsalazine在结肠可释放两个分子的5-ASA，作用增强而副作用减少；3)采用亲水与亲脂性基质制成微粒型、高浓度美沙拉嗪多基质系统(MultiMatrix System，MMX)片剂，1.2g/片，每日2片，减少服用次数，提高患者依从性，多中心研究证实该品与常规美沙拉嗪疗效相当，已在美国上市；4)制备各种局部治疗剂，灌肠剂(Enema)、泡沫剂(Foam)、凝胶剂(Gel)和栓剂(Suppositories)，可分别作用于左半结肠、直乙结肠和直肠，发挥局部抗炎作用而极少不良反应，提供给患者更多的选择。
肾上腺糖皮质激素(GCS)是单一最为有效的抑制急性活动性炎症的药物，近期疗效好，有效率可达90％，它能够控制炎症、抑制自身免疫反应、减轻中毒症状。常用药物有氢化可的松、地塞米松和泼尼松等，但该类药物长期使用易产生不良反应。目前已有新一代GCS制剂问世，如布地奈德(Budesonide)、二丙酸倍氯松和巯氢可的松等，此类药物抗炎作用强，而全身副反应少。另外IBD的治疗还有多种局部治疗剂，如灌肠剂、泡沫剂及栓剂，药代动力学和药效学研究表明，局部释放到靶向部位的药物可有效地发挥抗炎作用，而且大大减轻了全身的副反应。
传统免疫抑制剂包括：硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)及氨甲蝶呤(MTX)等。这些免疫抑制剂也可用于IBD的治疗，总体来说是有效的，但不是对所有IBD患者均有效，而且不良反应较多。新型免疫抑制剂，如环孢素A(CsA)、他克莫司(FK506)和霉菌酚(MMF)等对IBD有效，但其疗效和安全性尚有待于进一步评价。
4.3 生物治疗
氨基水杨酸类制剂、肾上腺糖皮质激素和免疫抑制剂虽然对大多数病例有较好的疗效，但上述药物的有效性和安全性均具有一定程度的局限性，随着对IBD发病机制研究的深入，生物药物治疗成为研究的新方向。20世纪90年代英夫利昔(Infliximab，IFX)一人鼠嵌合型TNF-α单抗问世，10余年的临床应用证实其无论对活动性或缓解期CD在临床症状、内镜下病变改善、溃疡及瘘管愈合等方面均有卓越疗效。由于IFX在国内上市时间尚短，其应用适应证仅为CD及其并发症，但在国外已用于激素及免疫抑制剂无效或不能耐受的中、重度UC患者。随着IFX临床应用经验的不断积累以及纯人源化抗TNF-α的IgG单抗阿达姆(Adalimumab)、人源化抗α24整联蛋白(Integrin)的IgG4单抗Natalizumab和聚乙二醇化人抗TNF-α抗体Fab片段产品赛妥珠(Cerlolizumab Pegol)等新一代药物的出现，生物制剂的疗效越来越被人们所认同。许多大宗临床对照研究均证实，生物制剂不但在诱导缓解方面疗效明显优于传统药物，而且在维持治疗中也有巨大的优势。目前，普遍的做法是：对于中、重度IBD和高危病人，若传统药物无效，则立即采用生物制剂诱导缓解。但值得注意的是，已有许多学者提出，对于这类病人，与其把时间花费在传统药物上，不如直接使用生物制剂，以迅速控制病情，最大限度地降低IBD并发症的发生率。这一策略，即是目前学术界讨论的热点――降阶梯方案(Top down therapy)。
限制生物制剂应用的原因除价格昂贵，潜在的危险性也是重要因素。使用IFX的病人罹患结核或组织胞浆菌病等感染的可能性明显增加。此外，神经系统脱髓鞘
病变、充血性心力衰竭以及淋巴瘤等疾病的患病率也有提高。因此，权衡各种治疗措施的利弊，合理选择各种治疗措施的适应证，是提高IBD疗效的关键。
4.4 微生态治疗
由于肠道菌群失调和腔内抗原刺激是IBD触发和复发的重要原因，近10年来开始应用促生态制剂以改善肠道微环境，恢复机体正常菌群、下调免疫反应，以图达到控制肠道炎症及维持缓解的目的。微生态制剂包括益生菌制剂、益生元制剂和合生元制剂。益生菌为含有特定的充足数量活菌的制剂；益生元为功能性低聚糖，它不易被人体消化吸收，却可在肠道被肠道的有益菌一双岐杆菌吸收和利用，起到促进双岐杆菌的作用；合生元是益生菌与益生元的混合制剂，或加入维生素、微量元素等。Rembacken等在116例活动性UC患者中采用随机对照双模拟法比较了美沙拉嗪和大肠埃希菌的疗效和维持缓解的效果。结果美沙拉嗪组的缓解率为75％，大肠埃希菌组为68％；达到缓解的天数美沙拉嗪组为44，大肠埃希菌组为42；复发率美沙拉嗪组为73％，大肠埃希菌组为67％；平均缓解天数美沙拉嗪组为206天(中位数为175天)，大肠埃希菌组为221天(中位数为185天)，故提示在维持缓解方面，非致病性大肠埃希菌与美沙拉嗪同样有效。总之，微生态疗法作为一种安全、有效、几乎无副作用的治疗方法，应用于临床治疗的前景充满希望，但同时也存在着许多亟待解决的问题。在CD和UC病程的不同阶段选择哪种微生态制剂、剂量和给药时间等各种因素对治疗效果的影响仍有待于进一步的观察。目前针对微生态制剂治疗炎症性肠病还缺乏大样本、随机、双盲对照的临床试验。此外还应意识到，微生态制剂并非对所有的炎症性肠病都能有效奏效。
4.5 抗生素治疗
对有细菌感染的IBD患者和重症患者应选用抗生素，青霉素类、妥布霉素、新型头霉素、和头孢菌素均可酌情选用。近年来，甲硝唑也广泛用于IBD的治疗，甲硝唑可抑制肠内厌氧菌并有免疫抑制、影响白细胞趋化等作用，对UC和CD均有良好效果，它能促进瘘管愈合和预防复发，不良反应有恶心、呕吐、肢端感觉异常等，目前作为二线药物在GCS或SASP无效时可考虑使用。
4.6 手术治疗
有危及生命并发症的患者，如肠穿孔、反复消化道出血及中毒性巨结肠，药物治疗无效时需行急诊手术治疗。择期手术的适应证为：高度异型增生或恶变、病程反复不易控制、对长期免疫抑制及其他药物治疗不耐受。最常见的治疗溃疡性结肠炎的术式为全结直肠切除术及回肠J-囊袋接合术(IPAA)。克罗恩病的手术适应证包括：肠腔狭窄造成不完全或完全性肠梗阻、复杂性内瘘和腹腔脓肿等。