吡格列酮治疗2型糖尿病合并非酒精脂肪肝病的临床分析

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【摘 要】目的：观察吡格列酮治疗2型糖尿病合并非酒精脂肪肝病（NAFLD）患者的肝酶、血脂及血糖的变化，并探讨其机制及安全性。方法：对40例初发的2 型糖尿病合并NAFLD患者予以吡格列酮治疗24周后。观察：血糖、血脂、肝酶及BMI的变化。结果：吡格列酮对2型糖尿病合并非酒精脂肪肝病的患者代谢异常表现均有所改善。

【中图分类号】R587.2 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）05-0538-02

随着社会经济飞速的发展，国民收入的增加，糖尿病发病率急剧上升，2型糖尿病已成为现代物质文明社会发展的标志性疾病，且其并发症给社会发展和人类健康带来严重负担。2型糖尿病脂肪肝病又是其常见慢性并发症之一，国内周健等调查显示2型糖尿病患者合并NAFLD患病率为42.1%[1]，国外报道高达21%-78%[2]。而2型糖尿病合并NAFLD有10%的患者伴有血丙氨酸转移酶（ALT）升高[3]，严重威胁人类身体健康，已有部分证据显示在糖尿病患者中，终未期肝病的病死率比心血管疾病都高。本研究探讨吡格列酮治疗2 型糖尿病合并非酒精脂肪肝病患者对血糖、血脂、肝酶及BMI的影响，并对其机制、效果和安全性进行分析。

1 对象和方法：

对象：收集我院自2010-2012年期间住院初诊2型糖尿病合并非酒精脂肪肝病患者，病史2-4月，没有接受任何治疗既往体健的患者40例，男34例，女6例，年龄40-54岁，入组糖尿病患者符合中国2 型糖尿病防治指南（2010年版）诊断标准，非酒精脂肪肝符合中华医学会内分泌分会“非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（2010年）”临床诊断标准，入组患者空腹血糖8-11mmol/L，餐后2小时血糖8-14mmol/L，血生化示肝酶学增高，但ALT

2 方法：

2.1 临床病例收集：在0、24周记录空腹血糖、餐后2小时血糖、体重、血脂和肝酶；随时监控记录不良事件。在0和24周期间定期测定小便常规、肝功能及体重，避免吡格列酮不良事件的发生，规定出现尿频、尿痛、血尿或ALT超过正常高限2.5～3倍退出。

2.2 治疗方法：在入选治疗组中在饮食、运动管理和糖尿病教育下，予以（瑞彤）盐酸吡格列酮15-30mg/次/天（江苏恒瑞医药股份有限公司），其中36例患者使用15mg/日，4例患者15mg/日，血糖控制欠佳，而增量至30mg/日。所有入组患者均完成本研究，无一例因不良反应而退出。

2.3 标本检测：血糖采用葡萄糖氧化酶法，血脂、肝功能采用全自动生化分析仪。

3 统计学处理：

采用自身配对t检验，所有数据均采用均数 x±s标准差表示。

4 结果：

经24周治疗后进行前后比较有显著性差异，患者血糖、血脂、肝酶及体重指数有明显好转，见表1

5 讨论：

胰岛素抵抗（IR）在非酒精脂肪肝病（NAFLD）发病机制中起关键的作用，非酒精脂肪肝病是胰岛素抵抗引起脂代谢紊乱的结果，胰岛素抵抗使脂肪组织脂解作用增强，致使大量游离脂肪酸（FFA）进入肝脏，使肝脏内新合成的甘油三酯增加，造成大量脂肪堆积于肝脏内，形成脂肪肝。且胰岛素抵抗贯穿于脂肪肝发展的“二次打击学说”的始终[4]。最后进展成肝纤维化。同时Vozarova报道在Pima印第安人的前瞻性研究中发现：血清血丙氨酸转移酶（ALT）浓度与肝脏胰岛素抵抗程度相关，结果提示ALT升高反应了肝脏脂肪变并预测2型糖尿病的发生，ALT增高可能与非酒精脂肪肝病后发生2型糖尿病有关。由于NAFLD与T2DM有着共同的发病基础―IR，而肝脏储脂增加又将影响2型糖尿病脂代谢紊乱的治疗及血糖的控制。如果NAFLD脂肪含量的增加不能得到尽快纠正又可加剧IR。因此消除胰岛素抵抗才是缓解NAFLD、预防糖尿病、改善肝功能和降低血糖的最有效方法，所以治疗NAFLD的首要目标是改善IR。噻唑烷二酮类药（TZD）作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）激动剂，与PPAR-γ结合后可调节脂肪组织分化和内分泌功能、影响游离脂肪酸沉积、胰岛素信号通路，在受体水平增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，降低脂肪分解，减少外周脂肪组织释放的游离脂肪酸向肝脏流动，降低肝脏的脂肪含量，改善肝胰岛素抵抗，从而改善脂肪肝，导致内脏脂肪面积以及内脏和皮下脂肪的比值明显下降，同时激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPAR--γ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用，减少肝脏葡萄糖输出，显著降低空腹血糖。随着罗格列酮的心血管风险增加已被限制，而吡格列酮作为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）的激动剂，引发的膀胱癌的风险目前证据并不十分充分。根据陈兴梅等[5]研究报道，吡格列酮组治疗NAFLD是有效和安全的，本研究也显示在中年患者使用该药均未见不良反应而退出。而王芳等[6]研究显示，吡格列酮组在改善胰岛素抵抗等明显优于二甲双胍组，同时对肝功能无明显影响。因此我们使用TZD类药物吡格列酮作为治疗糖尿病合并非酒精脂肪肝病有一定合理性经过，24周的治疗后，我们发现吡格列酮通过减少肝脂肪含量而改善胰岛素抵抗，并且肝脏脂肪含量降低又可以降低肝酶，使ALT、AST下降，通过改善胰岛素的敏感性，使血糖也得到一定的纠正。Goldberg等发现，吡格列酮可以降低甘油三酯51.9±7.8mg/dl、升高HDL-C、减少LDL颗粒浓度和增加LDL颗粒大小。2型糖尿病血脂异常的发病机制也与胰岛素抵抗密切相关，改善高血糖对改善血脂异常不可忽视，体重的下降可能与控制饮食和血糖利用有关。吡格列酮治疗可以使糖尿病合并NAFLD的患者血糖、BMI 、血脂和肝酶有统计意义的改善，对早期非酒精脂肪肝的疗效肯定。并且所有患者均完成以上实验说明是安全、有效的。

参考文献：

[1] 周健，贾伟平，包玉清等.2型糖尿病患者脂肪肝患病率调查及危险因素分析.中华医学杂志，2007，8，7：2249-2252

[2] Angulo P.Nonalcoholic fatty liver disease.N Engl J Med，2002，346：1222-1231.

[3] 曹明君，许樟荣，李翔等.谷丙氨酸转移酸升高的2 型糖尿病患者伴有更多的血管风险因素.中华内分泌代谢杂志，2010，26：1058-1060

[4] Day CP，Jams OF.Steatohepatitis：ataleoftwo“hits”Gas Troenterology ， 1998；114：842-845.

[5] 陈兴梅.吡格列酮治疗非酒精脂肪肝疗效观察.中华实用诊断与治疗杂志，2011，25（9）：900-901

[6] 王芳，雷.吡格列酮对2型糖尿病合并非酒精脂肪肝患者血浆同型半胱氨酸水平及胰岛素抵抗影响.山西医药杂志，2012，4（1）：17-19