羟基脲、替加氟及亚叶酸钙治疗27例晚期鼻咽癌临床观察

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[摘要]目的：观察羟基脲、替加氟及亚叶酸钙联合方案治疗经一线标准方案化疗后失败或进展的晚期鼻咽癌近期疗效以及有效病例中位维持有效时间。方法：27 例均经5-FU+ CF+DDP一线标准方案化疗后失败或进展的晚期鼻咽癌患者予口服化疗：羟基脲0.5 g，Bid，d1～14；替加氟300 mg，Tid，d1～30；亚叶酸钙15 mg，Tid，d1～30；一个月为一个疗程。直到病情进展为止。结果：羟基脲、替加氟及亚叶酸钙联合方案治疗有效率为40.74%，有效病例中位缓解期为7个月。不良反应主要是骨髓抑制、恶心、食欲下降等，均在I度范围内。结论：羟基脲、替加氟及亚叶酸钙联合方案治疗经一线标准方案化疗后失败或进展的晚期鼻咽癌有一定的治疗价值，对有效者能明显延长疾病进展时间，更为优越的是不良反应轻微，安全性高，治疗费用低廉，给药途径简单方便，医从性好，可以用于门诊治疗，值得进一步临床观察应用。

[关键词]羟基脲；替加氟；亚叶酸钙；晚期鼻咽癌；口服化疗

[中图分类号]R979.1[文献标识码]B[文章编号]1673-7210（2007）07（b）-054-02

鼻咽癌对化疗敏感，对于晚期鼻咽癌，化疗是重要的有时甚至是唯一的治疗手段，一线治疗多以铂类联合其他药物组成，目前认为5-FU (氟尿嘧啶)+DDP(顺铂) 或5-FU+CF(亚叶酸钙)+DDP 是一线标准方案，文献报道其有效率在40%~ 70% 之间。临床上视具体情况还可以在一线方案基础上分别加上平阳霉素、阿霉素、羟基喜树碱、异环磷酰胺等药，也可取得较好的疗效。但对于放疗后复发及远处转移的患者， 一线方案化疗后完全缓解率不高，有效维持时间短。目前对一线方案化疗不敏感及不能耐受铂类化疗或耐药的患者如何选择有效的二线方案，尚无比较成熟的推荐方案。虽然紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等新药在鼻咽癌二线治疗中显示了良好的疗效及耐受性。但昂贵的治疗费用使不少的晚期患者经济上难以承受，以至于失去治疗机会。我科自2002年3月以来收治27例晚期鼻咽癌，均经5-FU+CF+DDP一线标准方案化疗后失败或疾病进展，不愿再接受静脉化疗，而予HU(羟基脲)、FT-207(替加氟)及CF联合方案门诊口服化疗后取得一定的疗效，现报道如下：

1 资料及方法

1.1 一般资料

本组27例病人，男性16例，女性11例。年龄29～62岁，中位年龄46岁， KPS 评分≥60分。均经病理检验确诊为鼻咽非角化癌，相关影像学检查证实为晚期鼻咽癌，根据1981年广州国际鼻咽癌学术会议鼻咽癌分期法：T4：9例，N3：17例，M1：8例，一处转移者4 人，二处转移者2 人，三处转移者2人。转移部位：骨转移6例，肺转移4 例，远处淋巴结转移2 例，肝转移2 例。既往治疗：曾经根治量60Co外放疗后出现复发或转移者7例。27例均经以5-FU+CF+DDP为基础方案化疗两个疗程或两个疗程以上后失败或进展，化疗两程以上者还使用过以5-FU+DDP基础上分别加上平阳霉素、阿霉素、羟基喜树碱的方案。化疗过两个疗程者15例，化疗过三个疗程者4例，化疗过四个疗程者5例，化疗过五个疗程者3例。上述病例均由于各种原因不愿意再接受静脉化疗，方予门诊口服化疗。

1.2 方法

HU 0.5 g，Bid，d1~14；FT-207 300 mg，Tid，d1~30；CF 15 mg，Tid，d1~30；一个月为一个疗程。所有病例至少治疗两个疗程，有效者一直服药到病情进展为止。同时均予胃复安预防呕吐，肌苷护肝、预防骨髓抑制等处理。每周复查血常规一次，如出现II度骨髓抑制即停药。每个月复查血生化肝功能一次。

1.3 评价标准

通过口服化疗后每2个月复查X光胸片、腹部B 超，CT，MRI 或骨ECT扫描进行评价。按WHO(1981 年) 统一标准:分为完全缓解(CR) ，部分缓解(PR) ，稳定(SD) ，进展(PD) ；CR+PR为有效率。毒性反应按WHO 抗癌药物毒性分级标准评价，分Ⅰ～ Ⅳ度。

2 结果

2.1 近期疗效

0例完全缓解，11例达到部分缓解，3例稳定，13例进展，总有效率40.74%。有效病例的中位缓解期为7个月(4～13个月)。本研究中还观察到TNM分类中T4病例最差，M1病例中骨转移者最差。N3病例效果最为理想，即使是曾经一、二线方案化疗后毫无疗效的巨大的淋巴结转移灶亦可观察到显著缩小。

2.2 化疗毒副作用

不良反应较轻微，主要是骨髓抑制、恶心、食欲下降等，均在I度范围内，耐受性较好，无需特殊处理。1例出现皮肤过敏反应，停药后消失。

3 讨论

DDP、5-FU、HU等单药对鼻咽癌均有一定疗效，其中DDP、5-FU等疗效较好，应用较多。FT-207为5-FU的衍生物或前体药物，通过肝脏微粒酶的羟化而在体内缓慢释放5-FU。FT-207抗癌谱与5-FU相同，慢性毒性实验中未见严重的骨髓抑制，对免疫系统的影响亦较轻微，毒性只有5-FU的1/4-1/7，而化疗指数是后者的2倍且吸收良好，血中半衰期为5 h左右，是5-FU的十倍，因此FT-207有较高的血药浓度，且持续时间也较长。有报道临床上以FT-207代替5-FU使用可得到相同的疗效[1]。CF片剂口服后易于吸收，药物作用持续3~6 h，是5-FU 的生物调节剂，与FT-207联合应用，可促使FT-207的活性代谢产物与Ts（胸苷酸合成酶）共价结合成三元复合物，抑制Ts，从而阻止脱氧胸苷酸的生成，使FT-207抗瘤活性得到提高。HU单药除了对鼻咽癌有一定疗效外，其为作用于S期的细胞周期特异性药物，对G1期有延缓作用，从而使细胞集中于G1期，G1期细胞对放疗敏感，同时可以延缓细胞对放射线所致的DNA损伤的修复，故在鼻咽癌治疗上多与放疗联合使用，一可以提高放疗的敏感性二可相互协同抗瘤性。HU与5-FU等药联合使用，治疗乳腺癌、小细胞肺癌的有效率为35%～67%，治疗胃、大肠癌的有效率与标准治疗方案相当[2]。说明HU与5-FU联合使用对某些恶性肿瘤有较好的效果，是理想的联合用药方案。

对于放化疗后复发的晚期鼻咽癌患者这时一线方案DDP+5-FU/CF有效率是40%～50% ，CR率0～20%，缓解时间4～5个月， 特别是DDP+5-FU 化疗后复发患者有效率更低。据文献报道，异环磷酰胺加阿霉素治疗放化疗后复发转移鼻咽癌有效率为67.6% ，中位缓解时间为6个月(4~10个月)[3]。长春瑞滨联合亚叶酸、氟尿嘧啶治疗铂类耐药的复发或转移的鼻咽癌有效率为53.3%，中位缓解时间为7.0个月(2.0～20.0个月)[4]。紫杉醇联合异环磷酰胺治疗放化疗后复发转移鼻咽癌的有效率为43.8%，中位缓解时间为6 个月(4～10个月)[5]。吡喃阿霉素 联合长春酰胺治疗铂类耐药晚期鼻咽癌的有效率为35.0%，中位缓解期为4.3 个月(2～10.6个月)[6]。本方案与上述二线化疗方案相比，有效率差异不大，良好的中位缓解期。

总的来说，本方案治疗对经一线标准方案化疗后失败或进展的晚期鼻咽癌有一定的治疗价值，对有效者能明显延长疾病进展时间，能改善晚期患者的生存质量。更为优越的是不良反应轻微，安全性高，治疗费用低廉，给药途径简单方便，医从性好，可以门诊治疗，值得进一步临床观察应用。

[参考文献]

[1]李勇，陈思现，黄瑞文，等.草酸铂及亚叶酸钙分别联合替加氟或5-氟尿嘧啶治疗晚期结直肠癌的疗效比较[J].肿瘤研究与临床，2006，18(10):698-700.

[2]江滨，陈书生.抗肿瘤药物临床应用指南[M].北京:中国协和医科大学出版社，2005.429-431.

[3]黄慧强， 周中梅，李宁红，等.异环磷酰胺加阿霉素治疗放化疗后复发转移鼻咽癌的初步结果[J].癌症，2002，21(4):409-411.

[4]余更生，林大任，李明毅，等. 长春瑞滨联合亚叶酸、氟尿嘧啶治疗铂类耐药的复发或转移的鼻咽癌[J].中国癌症杂志，2004，14(4):376- 377.

[5]李桂生，黄海欣，杨春旭，等.紫杉醇联合异环磷酰胺治疗放化疗后复发转移鼻咽癌的临床观察[J].广西医学，2003，25（12）：2474-2475.

[6]徐瑞华，姜文奇，邹青峰，等.THP-ADM 联合VDS 治疗铂类耐药晚期鼻咽癌的临床观察[J].中国肿瘤临床，2000，27（3）：201-203.

(收稿日期：2007-05-09)