格列美脲片在0.02%三羟甲基氨基甲烷溶液中的体外溶出度测定

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摘要：目的考察不同企业的格列美脲片在0.02%三羟甲基氨基甲烷溶液中的体外溶出度，并比较国产格列美脲片与原研格列美脲片的体外溶出差异。方法采用溶出度浆法装置进行体外溶出试验，用高效液相色谱仪进行含量测定，计算不同时间点的累计溶出度，并计算不同企业格列美脲片与亚莫利片的相似因子。结果各企业生产的格列美脲片在0.02%三羟甲基氨基甲烷溶液中的体外溶出度与原研企业的溶出度行为一致。结论各企业生产的格列美脲片在0.02%三羟甲基氨基甲烷溶液中溶出良好，在该溶出条件下的溶出行为与原研产品相似（f2＞50）。

关键词：格列美脲片；溶出度；相似因子；一致性

格列美脲具有双重降血糖作用。①刺激胰岛素分泌：格列美脲通过与细胞膜的磺酰脲受体结合，使β细胞膜去极化，促使胰岛素分泌。传统磺酰脲类药物则是与磺酰脲受体140KD亚单位结合，而格列美脲是与磺酰受体65KD蛋白结合，具有结合受体蛋白快和解离迅速的特点，对各种血糖浓度呈现较快的降糖反应，而低血糖反应较少，并能使血糖得以稳定控制[1]。②胰外降糖作用，提高胰岛素敏感性：格列美脲对糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰转移酶有促进作用，使糖原和脂肪的合成增加。同时又可通过诱导葡萄糖转运因子-4(GLUT-4)的去磷酸化而提高肌肉和脂肪组织细胞膜上的GLUT-4的数量，以利于葡萄糖进入细胞内和促进细胞内葡萄糖转化为糖原和脂肪。此外，在有胰岛素抵抗时，胰岛素很难激活糖基化-磷脂酰肌醇-特异性磷脂酶，但格列美脲仍能激活该酶，有助于肌肉、脂肪组织摄取转运葡萄糖[2]。它对心血管系统的ATP-依赖性K+通道作用较弱，故对心管的影响小 [3]。本实验测定国产格列美脲片在0.02%三羟甲基氨基甲烷溶液中的体外溶出度，了解国产格列美脲片的质量情况。现报告如下：

1 资料与方法

1.1仪器与试剂 LC-2010ATVP 型高效液相色谱仪（苏州岛津公司）；ZRS-8智能溶出实验仪(天津天发无线电设备厂)。A厂格列美脲片(规格：2mg；批号130604)；B厂格列美脲片(规格：2mg；批号20130701)；C厂格列美脲片(规格：2mg；批号130202)；E厂格列美脲片(规格：2mg；批号:20120901)；F厂格列美脲片(规格：2mg；批号20120803)；进口格列美脲片（规格：2mg，商品名：亚莫利，赛诺菲安万特公司；批号：B204）；格列美脲对照品(中国药品生物制品检定研究院，含量100％)；三羟甲基氨基甲烷为国产分析纯化，水为二次重蒸馏水，乙腈为色谱纯。

1.2方法色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1%磷酸二氢钠溶液（50：50）（用20%（V/V）磷酸溶液调节pH值至2.5～3.5）为流动相；检测波长为228nm。理论板数按格列美脲峰计应大于2500，格列美脲峰与各杂质峰的分离度符合规定。

1.3 标准曲线的制备 精称取格列美脲对照品适量，加80%乙腈溶液适量超声10min使之完全溶解，并稀释成浓度为0.21、0.42、0.84、1.05、2.11和2.54μg/ml的对照品溶液50μl进样，以峰面积(Y)为纵坐标，格列美脲进浓度（X）为横坐标，绘制标准曲线，得回归方程为：Y= 26890X+1055 (r=0.9999)。格列美脲浓度在0.21～2.54μg/ml范围内，峰面积与浓度呈良好的线性关系。

1.4 溶出曲线的测定取格列美脲片（国产片和亚莫利?）各6片，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第二法[2]），以0.02%三羟甲基氨基甲烷溶液900ml为溶出介质，转速为75r/min，分别在5、10、15、30、45和60min，取溶液10ml，用0.45μm滤膜过滤，弃去初滤液6ml，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取格列美脲对照品0.02g，置100ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加相应溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液各50μl，照上述测定条件测定，计算出每片在不同时间点的溶出量，以及国产格列美脲片和亚莫利片的溶出度相似因子（f2），并绘制溶出曲线。

2结果

由试验结果可知，国产格列美脲片和亚莫利片在0.02%三羟甲基氨基甲烷溶液中的相似因子f2值均大于50，具有很高的体外溶出相似性。试验结果见表1，溶出曲线见图1。

图1 格列美脲片在0.02%三羟甲基氨基甲烷溶液中的溶出曲线

3 讨论

本试验测试了格列美脲片在苛刻溶出条件下的溶出度。研究结果显示：国内多数企业生产的格列美脲片15min前溶出较低，终点溶出度相对较低。本研究也表明苛刻溶出条件下最能反应片剂的溶出效果。与此同时笔者也进行了其他溶剂（水、盐酸、pH7.5的磷酸盐缓冲液和pH7.8的磷酸盐缓冲液）中的溶出度测定，研究结果显示除A厂格列美脲片与亚莫利比较，在各种条件下的相似因子（f2）均大于50外，其他企业的相似因子均小于50，说明国产片与原研片还是存在一定的体外溶出差异。由于0.02%三羟甲基氨基甲烷溶液（为格列美脲片国家药品标准WS1-（X-045）-2004Z选定溶剂）的pH值大于9，正常人胃内pH值变化范围为1.2～7.6，随着年龄增加，胃酸缺乏加大，pH值大于9意味着为胃酸缺乏状态，因此不能选作溶出介质。

参考文献：

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