TGF―β1基因核苷酸多态性与妊高症的关系研究进展
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摘要：妊高症（hypertensive disorders in pregnancy）是由于全身小血管痉挛引起孕妇高血压、水肿和蛋白尿，是产科的重要并发症。有研究认为，妊高症发病与tgf-β1之间有着非常紧密的联系，TGF-β1是重要的促纤维化因子，能够促进成纤维细胞的表型转化，通过多种途径诱导胶原蛋白、蛋白多糖、层粘蛋白等细胞外基质成分合成增加，并导致血管内皮细胞和造血祖细胞的生长抑制，而且会降低血浆中THF-β的生物学活性，从而导致了妊娠期血管类疾病的发生，但是其具体的发生机制尚未有定论，基于此，本研究对前人TGF-β1基因核苷酸多态性与妊高症相关性进行现状分析，总结和归纳了这部分研究。
关键词：TGF-β1；核苷酸多态性；妊高症
妊高症，即以往所说的妊娠中毒症、先兆子痫等，是孕妇特有的病症，多数发生在妊娠20 w与产后2 w，约占所有孕妇的5%。其中一部分还伴有蛋白尿或水肿出现，称之为妊娠高血压综合症，病情严重者会产生头痛、视力模糊、上腹痛等症状，若没有适当治疗，可能会引起全身性痉挛甚至昏迷。由于全身小血管痉挛引起孕妇高血压、水肿和蛋白尿，是产科的重要并发症。尤其是重度妊高症容易导致产妇发生子痫、心功能衰竭、肾功能衰竭等，严重影响母婴的生命和生存质量，是孕产妇死亡的重要原因之一[1]。
1 TGF-β1基因的生物学特征
TGF-β1是重要的促纤维化因子，TGF-β1作为纤维化的启动因子能够诱导结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF-）产生[2]，能够促进成纤维细胞的表型转化，通过多种途径诱导胶原蛋白、蛋白多糖、层粘蛋白等细胞外基质成分合成增加。TGF-β1作为纤维化的启动因子能够诱导CTGF产生，通过多种途径诱导胶原蛋白、蛋白多糖、层粘蛋白等细胞外基质成分合成增加，促使细胞外基质各种成分的合成及降解失衡，从而导致胶原、纤维连接蛋白、蛋白多糖等间质成分的过度沉积，心脏顺应性下降、影响心脏功能。
TGF-β1基因属于多功能细胞因子[3]，它可以对细胞进行滋养从而使细胞产生分化、迁移和增殖，是胚胎安全正常着床，以及胎盘正常形成的重要因素。对其与某些疾病的研究开始是从TGF-β1在炎症、组织修复和胚胎发育等方面的功能开始的，比如早期研究认为TGF-β1阻碍了炎症细胞的凋亡，从而可能与糖尿病的发病有一定的关系，还有研究者认为[4]TGF-β对间充质起源的细胞起刺激作用，而对上皮或神经外胚层来源的细胞起抑制作用，所以其能够抑制IL-2诱导的T细胞IL-2R、TfR和TLiSA1活化抗原的表达，抑制丝裂原、同种异体抗原刺激的T细胞增殖或IL-2依赖的T细胞生长。从而能够调节人体的免疫能力；国外的研究学者还研究了TGF-β1与癌症之间的关系[5-7]，认为TGF-β1能诱导c-sis的表达，但抑制c-myc的表达，这种诱导或抑制作用与作用细胞种类及TGF-β的不同功能有关。如TGF-β诱导成纤维细胞中c-sis基因表达，与促进其在软琼脂中生长有关；而对上皮角朊细胞生长的抑制则与抑制c-myc基因表达有关。国内研究学者[8]在进行实验研究后，提出了TGF-β在治疗伤口愈合，促进软骨和骨修复以及通过免疫抑制治疗自身免疫性疾病和移植排斥等方面有潜在的应用前景，这一论断较为创新性的为TGF-β的研究带来了新契机。
2 TGF-β1 与其他疾病
目前已知 TGF-β1与肿瘤性疾病、纤维硬化性疾病、免疫性疾病和神经系统疾病等均有相关性[9]，研究分析这些疾病与TGF-β1的相关性，找出普遍规律，可进一步更好的探析TGF-β1与妊娠高血压症的关系。
TGF-β1与肿瘤性疾病[10]：TEF-β1的codon10位点的改变可以增加其分泌，codon10位点为C/C型的TEF-β1分泌量为codon10位点为T/T型的2.8倍，使侵袭性乳腺癌的发病风险大大增加；近期开展了一项大规模的临床研究，研究发现TEF-β1的codon10与肺癌患者生存时间的关系也极为密切，Leu型患者与Pro型患者相比，生存时间相对较长；针对国人的一项研究可知，中国人胃癌的发病与TEF-β1-509和codon10两个位点的多态性有很大关系，-509位点为T和codon10位点为C的人患胃癌的几率相对较大。TEF-β1与纤维硬化性疾病。
TGF-β1在肾脏疾病中也扮演了重要的角色[11]，他可以调节炎症反应，促进细胞外基质的合成和沉淀，减少细胞外基质的降解，其过度表达会引起肾小球硬化和肾间质纤维化；还有研究发现，在许多甲状腺疾病中都存在着TGF-β的异常表达[12]，预示着二者之间可能存在有密切的联系。例如于世鹏等人就发现，调节性T细胞（Treg）和TGF-β1在稳定机体的免疫平衡、维持机体免疫耐受中起重要作用，两者在数量上或者功能上的缺陷均可导致自身免疫病的发生，他们进行实验的结果最后也证实了这一情况。另外目前还有较多的研究者们认为，TGF-β1能够抑制上皮细胞、破骨细胞、内皮细胞生长和脂肪、心肌、骨骼肌的形成。TGF-β可拮抗EGF的某些生物学功能，所以其对于心血管疾病有着很大的影响；还有国内的动物体内实验表明，局部注射TGF-β可以促进伤口愈合和典型肉芽组织形成。近年研究表明，TGF-β/Smads信号转导通路与心血管疾病密切相关，在高血压病、动脉粥样硬化（AS）、冠心病、心肌梗死、心肌病、心力衰竭及心房纤颤等疾病的发病中具有重要作用，但其确切的分子机制尚不明了。TGF-β1基因能够抑制免疫活性细胞的增殖，例如抑制SAC刺激后IL-2依赖的B细胞增殖。而且对人体中的大部分免疫细胞都有着调节作用，例如抑制PBMC中NK活性以及NK细胞对TNF-α的的以应性，抑制PBMC中IFN-γ和TNF-α的产生，所以可见其与一些炎症为特征的疾病也有着很大的相关性。
3 TGF-β与妊高症的相关性研究
3.1 TGF-β与高血压的关系 TEF-β1定位于19q13，其属于生长因子，可以调节细胞的分化增值，促进伤口愈合，可加速血管重塑，促进胚胎形成。其作用的发挥主要途径是人体细胞自分泌和旁分泌梁中国，这两种途径能够对内皮素生成刺激，然后对血管紧张素和肾上腺素的分泌都构成影响，并且能够提高人体的血压水平。近年研究发现[13]，血清中TEF-β1多态性的表达水平呈现激进状态时，急性缺血性脑卒中的发生几率会增加，所以人们开始广泛关注TEF-β1，而后研究发现其与糖尿病肾病的关系也较为密切，再进一步也发现， TEF-β1多态性与妊高症的发生一条比较明晰的生理机制，其是妊高症产生的主要原因之一。就近年来研究发现[14]，TGF-β1基因中，有8个SNP已经明确与孕妇的TGF-β1基因、原发性高血压、糖尿病和肾脏疾病存在密切关系。在患有妊高症的孕妇中，其血压水平、体重指数和总胆固醇指标都明显高于正常孕妇。董微的研究结果证明[15]：sEng和TGFβ1可能通过调节滋养细胞的G、期细胞比例，影响其增殖能力，但并不导致细胞的死亡，通过调节滋养细胞MMP-2和MMP-9的表达影响其浸润能力，在体外细胞培养环境下，sEng和TGFβ1可达到1∶1的结合，并失云各自对滋养细胞的影响，据此推测，早孕期绒毛局部两种因子比例失调，可能不同程度的影响滋养细胞向子宫肌层的正常浸润，造成"胎盘浅着床"引起妊娠期高血压等相关疾病。
3.2 TGF-β影响妊高症发生的过程 妊娠的过程是一种半同种异体移植过程，当妊娠早期TGF-β1基因对螺旋动脉侵蚀不足，螺旋动脉会表现出管腔狭小，甚至出现动脉硬化和局部坏死，这时就会孕妇就会发生妊娠期高血压。主要原因是由于患者胎盘的血管重铸过程受到阻碍[13]，滋养细胞在植入子宫的螺旋动脉时其深度仅能到达蜕膜层，而无法到达子宫的肌肉层。
细胞作为生物体内最基本的构成个体，其对外部的刺激会产生一定的应激反应，而这部分反应则是由一系列的细胞内激酶以及磷酸酶控制或调控的。这类生物酶在经过磷酸化或者去磷酸化反应之后，能够调控其下游的各个成分的活性，并且刺激下游蛋白发生相互作用或者改变其在细胞内的位置等，妊高症也不例外。在妊高症的发病和进展中，有着多重细胞因子的分泌和调控，诱导等作用的发生。Yoo K的研究显示，TGF-β1信号通路与心肌细胞纤维化之间有着非常密切的关联性，激活后的TGF-β1能够通过很多种途径来实现对细胞死亡的诱导，同时还可以直接通过炎症因子与一氧化氮参与到细胞损伤之中，所以其可能间接的导致了高血压情况的发生。Haddad J在其研究中提出，很多妇女在妊娠以后，体内环境发生了很大的变化，加上TGF-β1都能够对细胞造成极大的损伤，尤其是在上述几种因素共存的条件之下，所以妊高症发生的可能性得到进一步的升高。TGF-β1能够通过两种途径来发挥细胞纤维化的通路信号，第一种途径是其作为炎性细胞因子的上游调控者，用于传递促进发炎的信号；第二种途径则是能够将已显示在体外的可磷酸化的神经元纤维缠结的关键成分，造成细胞的进一步损伤。而且很多研究中提到TGF-β1也是很多骨细胞的重要调节因子，目前的研究也表明TGF-β1能诱导P38MAPK磷酸化同时Smad2激活呈时间的依赖性，经过信号级联放大系统活化内省凋亡途径，可以导致骨细胞的凋亡[14]。还有文献报道[16]，高血压大鼠左室内径增大、游离壁变薄， 左室收缩功能下降，心肌细胞肥大、变性，间质胶原纤维明显增生Smad2和Smad4蛋白在病程的早期（65 d）明显增加，这提示在妊娠期高血压的早期阶段，Smads蛋白表达的改变与心肌纤维化和血管纤维化有一定的关系。
4结论
引起个体间TGF-β1存在差异的重要原因，则是人群中TGF-β1基因的核苷酸多态性。TGF-β1基因核苷酸多态性在人体内能产生广泛的生理功能，其与许多疾病的关联机制具有一致性，即其生理化学表达量的异常。如其与纤维硬化性疾病、肿瘤性疾病的发生发展和严重程度均存在重大关联。TGF-β1基因核苷酸多态性与妊娠高血压病的发生关系的机制则是，TGF-B1通过自分泌及旁分泌来发挥其在人体的内生物学作用，它与高血压的关系主要通过刺激生成内皮素，从而影响血管紧张素（肾素）的分泌来形成血压水平的升高，当一部分孕妇由于先天因素或某些刺激因子，其TGF-β1基因的核苷酸多态性呈明显状态，这可从其血清当中TGF-β1的多态性表达状态可以获知，其它往往呈现激进的水平，此时孕妇易患高血压类病症，同时也易患糖尿病、肾病。当我们从基因的角度认识妊高症的一大成因，显然有助于我们从基因学角度，预防与控制妊娠期高血压疾病，为其从遗传基因角度的防控提供理论依据。
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