他汀类药物的多效性在心血管疾病中的研究进展

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【关键词】 他汀类药物；心血管疾病；多效性

文章编号：1003-1383(2011)04-0514-03 中图分类号：R 972 文献标识码：A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2011.04.055

心血管疾病是全球人口死亡的主要原因之一，严重威胁着群众的身体健康。大量的临床试验证实，他汀类药物具有降脂之外的多效性，其主要通过改善血管内皮细胞功能、抑制心肌重塑、抑制心肌细胞凋亡、抑制血管炎症反应、抑制血栓形成、稳定粥样动脉硬化斑块等多效性在心血管疾病中发挥重要作用，他汀类药物能有效地防止心血管疾病，可作为预防和治疗心血管疾病的一线及二线药物［1］。1976年他汀类药物问世后，随着临床应用的增多和研究的不断深入，人们发现他汀类药物具有调脂之外的作用，称之为他汀类药物的多效性［2］。在20世纪后期4S，CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TEXCAPS等5项大规模临床试验，都证实了他汀类药物能使冠心病死亡率和致残率明显降低，确立了他汀类药物在心血管疾病治疗中的地位。笔者试就他汀类药物的多效性在心血管疾病中的研究进展综述如下。

改善血管内皮细胞，抑制心肌重塑及心肌细胞凋亡血管内皮组织是重要的内分泌和旁分泌器官，人体正常情况下，血管内皮细胞产生的一氧化氮、内皮素1（ET-1）及血管紧张素Ⅱ等，处于动态平衡状态。糖尿病、高血压、吸烟、LDL升高等可导致内皮细胞功能紊乱，内皮功能失衡是早期动脉粥样硬化的标志之一［3］。他汀类药物通过增强内皮细胞合成酶来升高NO的产生而减少ET-1的生成，从而调整NO/ONOO-的平衡，改善血管内皮功能［4］，对内皮细胞起保护作用。还可抑制脂代谢重要的中间产物甲羟戊酸的形成，使eNOS mRNA表达增多，从而加快了内皮的修复［5］。 此外，研究还发现辛伐他汀可通过增加NO的生物活性介导内皮舒张，进而抑制血管内皮细胞凋亡，发挥了降脂以外的血管内皮细胞保护作用。他汀类药物能显著降低肾交感神经活性，降低血浆肾上腺素浓度，降低Ang转换酶的活性和心肌细胞中的Ang Ⅱ受体的水平，抑制血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）介导的心肌肥厚和纤维化，改善心肌间质和心肌细胞的重塑。动物实验证实普伐他汀能通过抑制TNF-а介导的内质网应激，减轻心力衰竭大鼠的心脏重量、增加左室缩短分数、抑制心肌重塑和减少心肌细胞凋亡［6］，指出了普伐他汀可防止和抑制左心室重塑，归纳了普伐他汀在抑制心肌重塑及心肌细胞凋亡所发挥的重要作用，为临床提供了可靠的依据。

抑制血管炎症反应冠心病的病理基础是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化形成的早期，单核细胞黏附于血管内膜，侵入内膜下分化为巨噬细胞，并分泌多种炎症因子，炎症反应和氧化应激贯穿于心血管疾病的过程。在动脉粥样硬化斑块中有大量炎症细胞分布，有C反应蛋白（CRP）沉积，在人动脉粥样硬化斑块内有白细胞介素-6（IL-6）基因转录产物及细胞黏附分子的表达，炎症反应对动脉粥样硬化斑块的形成具有重要作用［7］，炎症过程参与动脉粥样硬化斑块的形成。有研究显示他汀类药物能够明显降低患者的多种炎症介质［8］，通过抑制C反应蛋白（CRP）水平而发挥抗炎作用。近年来国内有报道［9］，急性冠脉综合征患者每天服用辛低伐他汀20 mg，连续2周时，血脂水平无显著性变化，但IL-6和hs-CRP水平显著降低，提示辛伐他汀具有独立的抗炎作用。另有证据显示，他汀类药物可抑制T淋巴细胞的活化、增殖。

抑制血栓形成，稳定粥样动脉硬化斑块他汀类药物主要通过抑制血小板聚集、抑制凝血系统及对纤溶系统的影响三方面抑制血栓的形成。他汀类药物通过改变血小板膜的TC含量，从而影响膜的流动性，增加局部血流，抑制血小板聚集外；还通过影响凝血系统发挥抗血栓形成的功能；增加内皮细胞组织纤溶酶原激活物的表达，减少人体内皮细胞组织因温表子的表达，阻断凝血途径，致使纤溶酶原激活物抑制剂合成减少，最终使纤维蛋白溶解和血栓分解［10］。Undas等在冠心病患者的药物治疗观察中，证明阿托伐他汀类和喹那普利均可抑制组织因子介导的血液凝固［11］，抑制外源性凝血途径，增强组织型纤溶酶原激活物（t-PA）的表达，抑制纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）的表达，从而抑制血栓形成。冠心病的临床表现与冠状动脉粥样硬化斑块的生物学性质有直接关系，不伴有血栓形成的单纯冠脉狭窄临床症状轻，伴有血栓形成的冠心病临床多表现为不稳定型心绞痛、心肌梗死甚至猝死，斑块破裂是造成急性心脑血管事件的主要原因之一。他汀类药物通过缩小斑块的面积，加固斑块纤维帽和易损斑块，抑制血栓形成，最终减少冠脉事件的发生。积极降脂减少心肌缺血事件（MIRACL）研究［12］揭示：3086例不稳定心绞痛或非ST段抬高性急性心肌梗死患者，阿托伐他汀治疗组较安慰组可显著减少死亡、降低非致死性心肌梗死、心肺复苏或再发心绞痛需住院治疗等主要联合终点事件的发生率。Williams等［13］动物实验肯定了他汀类药物在稳定动脉粥样斑块中的作用。

抗氧化应激减少心律失常发生房颤的发生和持续与炎症和氧化应激有关，他汀类药物有抗氧化应激作用，可以延缓房颤的心房重构，阻断房颤基质的形成从而降低房颤的发生。Song等［14］观察发现阿托伐他汀可减少CABG术后房颤的发生率。Mitchell［15］研究揭示了他汀类药物在预防冠心病患者室速或心室颤动（VT/VF）复发方面的作用，阿托伐他汀能减少VT/VF复发、降低全因死亡率和心脏事件死亡率，提示阿托伐他汀类药物具有抗室性心律失常的作用。综上所述他汀类药物可减少心律失常发生。

总之，目前大规模临床试验和研究证实他汀类药物的多效性在心血管疾病防治方面的作用得到了充分的肯定：他汀类药物具有调脂以外的多效性，对心血管系统有保护作用，能有效降低心血管事件的发生，降低心血管病人的病死率和总死亡率，可作为冠心病一级预防、二级预防治疗。随着研究进一步深入，他汀类药物的作用机理将进一步明确，其在心血管防治疾病方面的应用将得到进一步拓展。但我们也应正确认识他汀类药物的多效性可能在某些疾病中的副作用，如胃肠道反应、肝功能损害、横纹肌溶解致急性肾功能衰竭、心功能紊乱等，临床上应合理应用（包括合理配伍）他汀类药物，减少副作用的发生。但是目前他汀类药物有害性的深入机理还不是很明确，我们期待多中心的临床试验和循证医学的结果来指导临床，使他汀类药物的有效性和安全性更上一台阶，他汀类药物在心血管疾病的临床应用前景将会更广阔。

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(收稿日期：2011-03-25 修回日期：2011-07-13)