中药复方对糖尿病合并脂肪肝大鼠氧化应激的影响

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[摘要] 目的：观察糖肝康对实验性2型糖尿病合并脂肪肝大鼠氧化应激的影响。方法：采用SD大鼠链脲佐菌素（STZ）25 mg/kg腹腔注射建立2型糖尿病模型，尾静脉血糖证实造模大鼠血糖异常后，改为高脂饲料喂养，制造45只2型糖尿病合并脂肪肝大鼠模型，将其随机分为5组，进行药物灌胃。糖肝康组给予糖肝康颗粒用蒸馏水溶解为适当浓度悬浊液（3.0 g/kg），二甲双胍组给予二甲双胍粉末蒸馏水悬浊液（0.08%），血脂康组予血脂康胶囊蒸馏水悬浊液（2.4 g/kg），每天每只大鼠灌胃4 ml，正常组和模型组给予等体积生理盐水灌胃。7周后，检测实验性2型糖尿病合并脂肪肝大鼠空腹血糖、胰岛素、血脂及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）水平。结果：糖肝康能显著降低实验性2型糖尿病合并脂肪肝大鼠空腹血糖、血脂水平，同时能提高抗氧化相关酶的活性，与模型组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：糖肝康对2型糖尿病合并脂肪肝大鼠有降低血糖、调节血脂、抗氧化的作用。

[关键词] 2型糖尿病；脂肪肝；氧化应激

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2011）12（b）-026-03

Effects of traditional Chinese prescription on oxidative stress of rats with type 2 diabetic and fatty liver

XU Hongmei

Department of Endocrinology, Tai'an Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shandong Province, Tai'an 271000, China

[Abstract] Objective: To observe the effect of Tanggankang on oxidative stress of rats with type 2 diabetic and fatty liver. Methods: SD rats were given STZ 25 mg/kg of intraperitoneal injection to develop the model of type 2 diabetes, the glucose of tail vein was confirmed the blood sugar of the rats was abnormal, and then the rats were given fat forage. 45 rats with type 2 diabetic and fatty liver were made and randomly divided into 5 groups and fed with drugs. The group of Tanggankang was given Tanggankang particles, which were dissolved by distilled water into proper concentration of turbid liquid (3.0 g/kg), the group of Metformin was given turbid liquid of distilled water of Metformin powder (0.08%), the group of Xuezhikang was given turbid liquid of distilled water of Xuezhikang capsules, the group of normal and model was given the same volume of normal saline. After 7 weeks of drug intervention, the changes of glucose, insulin, lipid metabolism, and the plasma concentration of GSH-Px, SOD were observed. Results: Compared with the model group, Tanggankang could obviously decrease the level of the fasting blood glucose, serum lipid and improve the activities of SOD, GSH-Px, the differences were significant (P＜0.05). Conclusion: Tanggankang has good effects of decreasing fasting blood glucose, serum lipid and antioxidan in rats with type 2 diabetes and fatty liver.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus; Fatty liver; Oxidative stress

2型糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明。现在认为2型糖尿病不是单一疾病，而是复合病因引起的综合征，是包括遗传及环境因素在内的多种因素共同作用的结果。胰岛素由胰岛β细胞合成和分泌，经血液循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异性受体相结合并引起细胞内物质代谢效应，整个过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。近年来，氧化应激同2型糖尿病的关系受到重视，氧化应激可以直接及间接激活细胞内一系列应激信号通路[1]，如核因子κ-B（NF-κB）、C-Jun氨基端激酶（JNK）、蛋白激酶C（PKC）等[2]，这些应激通路的激活可以致胰岛素抵抗、胰岛素合成和分泌减少、促进胰岛β细胞凋亡等[3]。笔者在临床上应用糖肝康治疗2型糖尿病合并脂肪肝，取得较好疗效。本实验旨在从氧化应激的途径探讨中药复方糖肝康对糖尿病合并脂肪肝大鼠糖脂代谢的作用机制。

1 材料与方法

1.1 实验动物及分组

选用SD大鼠45只，雄性，体重（180±30）g，山东大学实验动物中心提供。由实验前先适应性喂养3 d，随机分为5组，分别为正常组（9例）、模型组（8例）、二甲双胍组（9例）、糖肝康组（10例）、血脂康组（9例）。分组后除正常组以外，各组均给予链脲佐菌素（STZ）25 mg/kg腹腔注射，用基础饲料喂养2周。尾静脉血糖证实造模大鼠血糖异常后，改为高脂饲料（基础饲料、猪油、胆固醇粉、胆酸钠粉、白砂糖按82.5%、10.0%、2.0%、0.5%、5.0%的比例混合而成）喂养，并开始药物灌胃，糖肝康组予糖肝康颗粒用蒸馏水溶解为适当浓度悬浊液（3.0 g/kg），二甲双胍组给予二甲双胍粉末蒸馏水悬浊液（0.08%），血脂康组予血脂康胶囊蒸馏水悬浊液（2.4 g/kg），每天每只大鼠灌胃4 ml，正常组和模型组给予等体积生理盐水灌胃。7周后经腹主动脉取血检测血清空腹血糖、胰岛素、血脂及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）水平。

1.2 药物与制剂

糖肝康颗粒（党参、茯苓、白术、柴胡、白芍、黄芩、山栀子、穿山龙、鬼箭羽、枳实、熟大黄、茵陈等）由泰安市中医医院药剂科提供，颗粒制备由制剂室完成，加工成为袋装颗粒剂，每包含生药3 g。二甲双胍（0.5 g/片）由中美上海施贵宝制药有限公司生产，血脂康由北大维信生物科技公司生产。GSH-Px、SOD测试盒由南京建成生物工程研究所提供。STZ购自sigma公司产品。

1.3 方法

7周后禁食12 h，以戊巴比妥钠（4 mg/100 g体重）腹腔麻醉，经腹主动脉取血8 ml（30 min内分离血清），检测血清空腹血糖（FBG）、胰岛素（INS）、血脂及GSH-Px、SOD，处死动物。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0软件分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 糖肝康对糖尿病合并脂肪肝大鼠空腹血糖、胰岛素的影响

给药7周后与模型组比较，糖肝康组空腹血糖明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），其降糖作用与二甲双胍组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），说明糖肝康有较好地降低空腹血糖的作用，但效果不及二甲双胍。造模后，大鼠空腹血清胰岛素水平较前略有提高。治疗7周后，其余三组与模型组比较，空腹血清胰岛素水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较显示，二甲双胍组提高大鼠血清胰岛素较糖肝康组为佳，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 糖肝康对糖尿病合并脂肪肝大鼠空腹血糖、胰岛素的影响（x±s）

注：与模型组比较，P＜0.05；与二甲双胍组比较，*P＜0.05

2.2 糖肝康对糖尿病合并脂肪肝大鼠血脂的影响

造模后，与正常组比较，模型组大鼠血清中TG、TC、LDL-C水平均显著升高（P＜0.05），HDL水平降低（P＜0.05）；与模型组比较，糖肝康组和血脂康组均可降低糖尿病合并脂肪肝大鼠的TG、HDL-C及LDL-C（均P＜0.05），但TC水平下降不显著，差异无统计学意义（P＞0.05），二甲双胍组则三者都可降低（P＜0.05）。对HDL-C，糖肝康组同二甲双胍组作用相当，差异无统计学意义（P＞0.05）。以上结果表明，糖肝康能够改善DM所致的脂质代谢紊乱。见表2。

2.3 糖肝康对糖尿病合并脂肪肝大鼠谷胱甘肽过氧化物酶的影响

造模后，与正常组比较，模型组实验大鼠的GSH-Px水平明显降低（P＜0.05）。实施干预治疗后，GSH-Px水平升高，表明各组药物干预均起到了治疗作用。糖肝康组和二甲双胍组干预措施效果比较，差异无统计学意义（P＞0.05），同血脂康组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），表明糖肝康对糖尿病合并脂肪肝大鼠的GSH-Px提高作用优于血脂康。见表3。

2.4 糖肝康对糖尿病合并脂肪肝大鼠超氧化物歧化酶的影响

模型组同正常组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），表明造模后糖尿病合并脂肪肝大鼠的SOD水平明显降低。与模型组比较，其余进行药物干预的三组均起到了治疗作用，差异有统计学意义（P＜0.05）。糖肝康组同正常组及二甲双胍组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

3 讨论

２型糖尿病并脂肪肝患者持续的高血糖、高血脂导致了线粒体产生大量活性氧（ROS）[4]另外，细胞内的一些抗氧化酶的活性，如SOD、GSH-Px等降低导致氧化和抗氧化状态的不平衡，引起氧化应激的产生[5]。氧化应激可以和细胞内的各种成分（如脂质、蛋白质、DNA）相互发生作用，引起一些膜和酶的功能改变，导致细胞损伤[6]。笔者在建立２型糖尿病并脂肪肝大鼠模型过程中，亦证实模型组大鼠血清SOD、GSH-Px等抗氧化酶活性降低，从而说明了氧化应激的存在。

笔者实验发现，造模后，模型组大鼠空腹血糖显著升高，空腹胰岛素水平也显示升高，但差异无统计学意义（P＞0.05），表明模型组大鼠胰岛素抵抗严重。干预后，治疗组血糖水平下降（P＜0.05）。血脂水平也有类似表现，糖肝康组同二甲双胍组血脂水平均有改善，且疗效相当（P＞0.05）。氧化应激标志物方面，模型组大鼠血清SOD、GSH-Px含量显著降低，与对照组相比较，具差异有统计学意义（P＜0.05），说明STZ腹腔注射配合高脂饲料建立的糖尿病合并脂肪肝大鼠模型存在氧化应激反应。在实施干预治疗后，糖肝康组在提高血清SOD、GSH-Px水平方面显示出了较好疗效，同二甲双胍组比较，两者作用相当，差异无统计学意义（P＞0.05）。

国内研究证实，中药复方在抗氧化应激方面具有较好疗效[7-8]。笔者根据多年临床经验，认为糖尿病并脂肪肝以肝郁脾虚、湿热内阻、痰瘀互结为主要病机，治疗原则应以健脾疏肝、清热祛湿、化痰活血为主。糖肝康颗粒正是根据这一原则组方，由四君子汤、四逆散、茵陈蒿汤等方加减化裁而来。党参、茯苓、白术，健脾益气，启动中枢，改善脾虚症状；柴胡、白芍、黄芩、山栀子、鬼箭羽、穿山龙，疏肝清热、解毒活血，改善肝脏血液循环，防止肝硬化；枳实、熟大黄、茵陈，通腑泻浊。另据现代药理研究，党参、茯苓、白术、黄芩等药有降糖作用，熟大黄、茵陈等药有降脂作用。结果表明，糖肝康颗粒可以提高糖尿病合并脂肪肝大鼠血清GSH-Px、SOD的含量，减轻糖尿病合并脂肪肝大鼠的氧化应激，对改善糖尿病合并脂肪肝大鼠的预后具有积极的作用。

[参考文献]

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[3] Fridiyand LE, Philipson LH. Reactive species and early manifestation of insulin resistance in type 2 diabetes [J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2006,8(4):136-145.

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（收稿日期：2011-08-24）