慢加急性肝衰竭的研究进展
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[摘要] 慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种复杂的临床综合征，病情进展快，病死率极高。早期诊断和治疗可阻断部分患者的病情进展，甚至逆转病情，在一定程度上降低死亡率，改善预后。国内外学者对该疾病广泛关注，并制订了一系列的预后评估系统，但因不同区域ACLF的病因不同，且病理机制复杂，目前，东西方对其定义及诊断标准尚不统一，且缺乏有效的预后评估体系。本文将对ACLF的定义、东西方诊断标准、预后评估体系等进行分析总结。
[关键词] 慢加急性肝衰竭；定义；诊断标准；预后评估
[中图分类号] R575.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）05（b）-0045-04
[Abstract] Acute-on-chronic liver failure refers to a complex clinical syndrome with a fast progress and high mortality. Early diagnosis and intervention may partially block or even reverse the progress of the disease， therefore reduce the mortality and improve the prognosis. Scholars worldwide paid a wide attention to this disease， and formulated a series of prognostic evaluation system. There is discrepancy between the east and the west in the definition and diagnostic criteria for ACLF， and no prognostic evaluation system is currently applicable， because of the different causes and the complexity of pathogenesis. This paper aimed to make a summary of ACLF including the definition， diagnostic criteria of the East and the West， and the prognostic evaluation system.
[Key words] Acute-on-chronic liver failure； Definition； Diagnostic criteria； Prognosis evaluation
慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基础上由多种急性促发因素导致的肝功能急性严重受损，并发一个或多个器官功能衰竭的一组复杂临床症候群，病死率极高，是我国肝衰竭中最常见的类型[1]。近年来，国内外学者对该疾病广泛研究，但因其病因较多，病理机制复杂，尚缺乏对其定义、诊断等方面的统一标准。ACLF的病理机制尚未完全阐明，目前研究认为其发病机制大致分为直接损伤和免疫介导的损伤两大类。早期诊断和积极有效的干预使患者肝功能受损可部分逆转，并在一定程度上降低病死率。目前尚缺乏有效的预警及预后评估体系，虽然已制订了多种预后评估系统，但其各有优缺点，尚不能完全满足临床应用。现就ACLF的定义、诊断标准、预后评估体系等方面的研究进展综述如下：
1 ACLF的定义
ACLF这一概念1995年由日本学者首先提出，用来描述慢性和急性肝损害同时存在的一种状态，其典型特点是进展迅速，且中短期死亡率极高，达30%～60%[2-3]。因不同地区对此概念存在一定争议，在此基础上陆续衍生出十三种不同的定义[4]。最主要的是东西方之间的差异。
我国于2006年提出中国肝衰竭指南[5]，2012年对其做出更新，制订了《肝衰竭诊治指南（2012年版）》[6]，将ACLF定义为：在慢性肝病基础上，短期内（
2009年，亚太肝病学会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）提出ACLF共识[7]：先前被诊断或未被确诊慢性肝病的患者发生急性肝损伤，表现为黄疸及凝血功能障碍，在4周内并发腹水或/和肝性脑病。2012年成立APASL的ACLF研究联盟，进行了一项回顾性和前瞻性研究，并于2014年对其定义提出更新，增加了其28 d内伴较高死亡率这一重点[8]。此共识与中国肝衰竭指南相似，都重点关注胆红素水平和凝血功能障碍这两项指标，将其指标界定为TBil>5 mg/dL、INR≥1.5或PTA
因东西方基础病因不同，病情演变存在一定差异，欧美国家也根据其实际情况制订了ACLF的定义。2011年，美国肝病学会和欧洲肝病学会将ACLF定义为[9]：在既往存在的慢性肝病基础上出现急性恶化，多与急性损伤事件有关，并与多系统器官功能障碍导致的3个月病死率增加有关。2013年欧洲肝病学会慢性肝衰竭协作组（CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis，CANONIC）基于一项多中心、前瞻性、随机对照研究，根据器官衰竭的类型和数目提出了慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评分（chronic liver failure-sequential organ failure assessment，CLIF-SOFA）系统定义ACLF[10]：对存在急性失代偿的肝硬化患者出现肝、肾、神经、凝血、心血管及呼吸6个主要脏器（或系统）中2个或2个以上的器官功能衰竭、肾脏单器官衰竭或其他单脏器衰竭合并肾脏/神经损害的患者即可诊断为ACLF，并根据器官衰竭情况将其分为3级，即Ⅰ级：肾脏单器官衰竭、神经系统衰竭合并肾脏损害或其他单器官衰竭合并肾脏/神经损害；Ⅱ级：2个器官衰竭；Ⅲ级：3个器官衰竭。
由此可见，东西方对ACLF定义的侧重点不同，亚洲更强调肝功能衰竭的表现，而欧美更侧重于多器官功能衰竭，其结果是对同一疾病状况，根据不同的定义标准，对其是否达到ACLF的界定也不一致。为更好兼顾东西方的区域差异，世界胃肠病学组织（World Gastroenterology Organization，WGO）根据一项前瞻性研究和现有的定义，制订了相对统一的ACLF定义[11]：ACLF是伴或不伴先前确诊肝硬化的慢性肝病患者出现急性肝脏失代偿导致肝功能衰竭、黄疸和INR延长，以及一个或多个肝外器官衰竭的一种综合征，并与发病后28 d内和3个月死亡率增高相关。该WGO工作组根据患者有无肝硬化基础疾病史将ACLF分为3个亚型，即A型：无肝硬化史；B型：代偿性肝硬化；C型：失代偿性肝硬化患者发生肝功能衰竭。但因该研究样本数量有限，有待进行更深入的研究。
因ACLF是在慢性肝病的基础上发生的急性肝功能失代偿，从起病到发展成肝衰竭有一过渡的时间窗，亦即“金窗期”或“黄金窗口期”，此阶段以免疫应答过激为主要免疫学特点，若采取积极有效的干预措施，部分患者的肝功能有可能逆转，因此也称这一“金窗期”为“慢加急性肝衰竭前期（acute-on-chronic pre-liver failure，pre-ACLF）[12]。关于pre-ACLF，国内存在几种不同的定义标准[13]，都是以乏力并伴消化道症状、黄疸、凝血功能障碍为诊断标准，但对胆红素和凝血功能水平的界定存在一定分歧。我国2012年版《肝衰竭诊疗指南》[6]将其界定为：51 μmol/L≤TBil≤171 μmol/L，且每日升高≥17.1 μmol/L、40%
2 东西方对ACLF的诊断差异
根据ACLF定义可以看出，亚洲着重强调其肝功能衰竭，以其相关参数指标和肝损伤表现为重点，而CANONIC更加注重多器官功能衰竭、肾脏及神经系统的损害，尤其是肾功能衰竭，对于单独存在肝功能衰竭或凝血功能衰竭者，尚达不到ACLF的诊断标准。东西方对ACLF的诊断差异主要体现在以下几点：
东方国家将TBil的最低限界定为5 mg/dL及10 mg/dL，因为在其纳入研究的数据资料中血清TBil在5 ～10 mg/dL时，其死亡率均在38%左右[16]，而CANONIC界定TBil≥12 mg/dL，其研究中发现TBil在此水平以上时，28 d死亡率大于15%，但对于仅仅胆红素升高而不合并肝外器官衰竭的患者，其死亡率仅为4%[11]。
同样，东方国家对凝血功能障碍界定为INR≥1.5，因其反映了患者的急性肝衰竭情况；但在CANONIC研究中，所有患者均为肝硬化失代偿，除了肝衰竭本身，其他病因包括败血症等对凝血功能也有同样的影响，故其界定INR≥2.5，且其凝血功能障碍中也纳入了血小板≤20×109/L这一标准[2，16]。
此外，肝性脑病和腹水在东西方诊断标准中的意义也显著不同，东方标准中任一级别的肝性脑病和腹水均有重要价值，但CANONIC研究认为1～2级的肝性脑病仅在合并有其他器官功能衰竭时才具有一定意义，且与其他指标相比，腹水对其预后并未产生严重影响。
二者之间最大差异是肾功能衰竭，APASL并未将肾功能纳入诊断标准，因为在其研究中发现ACLF患者中有肾功能衰竭的仅占30%～35%，且在此共识中，ACLF的高死亡率与肌酐的水平无关[3]；但在CANONIC研究中，55.8%的患者合并有肾功能衰竭，肾功能水平与其预后显著相关[2]。
东西方诊断标准存在如此大的差异，主要与其病因、诱因不同有关，东方以病毒性肝炎等的直接肝损伤和手术、外伤、感染等所致的间接肝损伤为主，尤其是乙肝，诱因包括乙肝病毒再激活、重叠感染等，也有相当大比例患者无明显诱因；而西方以酒精性肝病为主，诱因包括酒精摄入、感染等，超过40%患者无明确诱因[17]。其次，东西方的诊疗目的不同，东方以早发现疾病、确定救治的“黄金窗口期”、早期治疗、预防并阻止其向多器官功能衰竭发展为目的，而西方主要是评估病情及预后、筛选肝移植人群及时机[18-19]。
3 ACLF的预后评估体系
ACLF病情重、死亡率极高，但早期发现并采取积极有效的干预措施使肝功能损伤可能部分可逆，并在一定程度上降低病死率。对于病情演变的评估，目前尚缺乏pre-ACLF的有效预警体系，已建立了不同的ACLF预后评估体系，但其适用的人群不同，且均存在一定的优缺点。
目前常用的ACLF预后评估体系包括预后评分系统和生物标志物[20]。前者主要包括：CTP评分、终末期肝病模型（MELD）评分、序贯器官衰竭估计（SOFA）评分等。
CTP评分是通过分析总结131例肝硬化患者门-体静脉吻合术后的死亡率建立的预后评分模型，将胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、腹水、肝性脑病5个指标按照轻重程度分别计1、2、3分，最终5项分值累加。CTP评分是目前国内外学者评估肝硬化患者肝储备功能及判断预后最常用的评估系统。该评分模型中应用胆红素、白蛋白、凝血功能等指标，可反映出病情动态波动情况，但其存在一定的检验误差，且易受治疗因素影响。同时，腹水、肝性脑病评估有较强的主观性，缺乏客观量化。此外，肾功能、电解质等因素均可影响肝硬化患者生存率，但未被纳入评估指标中。鉴于CTP总分15分，分级范围较窄，对病情轻重的评估尚显粗糙。
MELD评分是在统计分析231例行TIPS术的肝硬化患者相关资料后于2001年提出的，其评分公式为R=9.6×log肌酐（mg/dL）+3.8×log胆红素（mg/dL）+11.2×log（INR）+6.4×病因（胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0，病毒等其他病因的肝硬化为1），最终结果取整数。其参数均为客观检测指标，且能反映病情的动态变化，同时，将肌酐纳入评估指标，可在一定程度上反映出肝硬化合并肝肾综合征对患者预后的影响。MELD评分与其病情程度呈正相关，可较好地判断病情轻重，并预测患者1周、3个月、1年等不同时间的死亡风险[21]。目前，该评分可准确评估终末期肝病患者的肝脏储备功能，并为决定终末期肝病患者是否应进行肝移植、何时行肝移植提供了重要的理论依据。
随后，有学者对MELD评分进行了一系列的改良，如利用动态MELD评分评估晚期肝衰竭的预后。此外，研究发现低钠血症、年龄也与肝衰竭病情进展显著相关，遂制订了MELD-Na模型[22]和MELD评分[23]，更全面地评估肝衰竭的严重程度、预测患者的短期死亡率。然而，MELD及其相关的评分系统仍存在一定的缺陷，如其中未包含基础疾病史、出血、感染、肝肺综合征等因素对预后的影响，亦不能反映不同条件的治疗因素对预后的影响[24]。同时，还发现MELD评分对原位肝移植术后乙肝相关的ACLF患者没有预测能力[25]。
CANONIC对ACLF的定义中采用了 CLIF-SOFA评分，它综合考虑呼吸、血液、心血管、凝血、中枢神经系统、肾功能等多器官功能状态，与CTP评分、MELD评分、APACHEⅡ评分系统相比，精确度更高，可更好评估患者的短期死亡率[26-31]。但Moreau等[2]认为CLIF-SOFA评分主要适用于欧洲酒精性及脂肪肝为主的ACLF患者的诊断和预后评估。该评分较复杂， EASL-SOFA小组遂对该前瞻性研究中患者的基础资料进行简化，制订了简化的器官功能衰竭评分，即CLIF-COFs（CLIF Consortium Organ Failure score），它较SOFA更简易，但在预测ACLF预后方面两者无明显差异。Jalan等[32]通过分析此研究数据，加入年龄、白细胞计数这两大危险因素，制订了新的评分标准，即CLIF-CACLF评分，此评分正在进行前瞻性试验以验证。
目前发现的可用于评估ACLF预后的标志物主要包括生化标志物、免疫反应相关标志物、炎症相关标志物、氧化应激相关标志物、基因组学标志物、蛋白质组学及蛋白相关技术标志物、代谢组学等[20]。这些预后评估体系均存在一定的利弊，统一、有效的预后评估系统尚需进一步研究。
4 小结与展望
ACLF是肝衰竭中最常见的类型，进展快、病死率高，已引起国内外学者的广泛关注和深入研究，但仍存在一些问题亟需解决。如：制订出相对统一的pre-ACLF、ACLF定义；对疾病不同阶段病理机制的研究；建立客观、统一的预后评估体系，准确地评估ACLF的病情演变，为其诊断和治疗提供有力的指导依据，降低ACLF患者的病死率。更为重要的是亟待建立pre-ACLF的早期预警系统，以便在发生ACLF之前，及时干预、阻断ACLF的发生。
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（收稿日期：2016-01-01 本文编辑：赵鲁枫）