补体活化和妊娠高血压综合征发病的关系
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补体作为免疫系统的重要组成部分与人类疾病有着密切联系,特别是活化过
程中产生的几种生物学活性片段,如:补体C3a、 C5a、C5b-9 在炎症反应的生理
、病理学方面起着重要作用[1]。目前,已有学者将活化的补体列为可造成血管
内皮损伤的细胞毒性因子之一[2,3]。现将补体活化与妊娠高血压综合征(妊高
征)间的关系,综述如下。
一、补体活化及其生物学意义
补体是存在于人类和脊椎动物体液中的一组具有酶原活性的糖蛋白。人体内补
体系统活化有两条途径,即经典途径和旁路途径。经典途径由C1q 与免疫复合物结
合而触发,依序为C4、C2、C3、C5~9的活化。此活化过程可受C1抑制物、 C3b灭
活因子等调控蛋白的控制,使反应不会过于激烈和无限制的进行。旁路途径由聚合
IgG、IgA及IgE类抗体及高分子多糖如细菌脂多糖、酵母多糖等激活,与经典途径
不同之处, 在于直接激活C3,然后完成 C5~9的连锁反应。两条途径均可将C3裂
解为C3a和 C3b,并形成两种不同的C5转化酶,裂解C5为C5a 和C5b,C5b与C6、C7
、C8、C9结合,形成C5b-9,即末端补体复合物(terminal complement complex,
TCC)。TCC以两种形式存在于体内,一是结合在细胞膜上,称为膜攻击复合物(m
embrane attack complex,MAC),一是游离在血浆中与S-蛋白结合,形成 SC5b-
9。
补体活化的产物C3a 及 C5a 也称为过敏毒素和趋化因子,它们可激活巨噬细胞
、嗜中性粒细胞,并释放血管活性物质如:组织胺、蛋白水解酶、过氧化酶、氧自
由基、前列腺素、白细胞介素等[4,5],使毛细血管扩张,通透性增加,平滑肌
收缩,造成血管局部的炎性反应。SC5b-9可以刺激巨噬细胞和血小板合成血栓素
A2,亦可引起白细胞介素-1、白细胞介素-6的生成和释放[6,7] ,MAC可在细胞
上形成穿膜孔,影响细胞的通透性和渗透压,导致细胞裂解。当不足以裂解细胞时
,还可诱导产生一些炎性因子,如前列腺素、白三烯和氧自由基等。
二、补体活化与妊高征的关系
正常情况下,TCC及C3a、C5a 在体内含量极少甚至不存在,当补体活化异常时
,会出现TCC在组织中的沉积,C3a、C5a、SC5b-9在血液中浓度的增高。目前已知
,有20多种疾病与这些活化产物有关,包括肾性疾病、风湿性疾病、自身免疫病等
。
近年来的研究表明,妊高征与补体活化也有十分密切的关系。Haeger等[8,
9]发现,在先兆子痫及先兆子痫合并溶血、肝酶升高、低血小板计数(HELLP)综
合征患者中,分娩时血浆 C3a、C5a、SC5b-9的浓度显着高于对照组,分娩后1~7
d逐渐降至正常。他们还对7例先兆子痫患者妊娠期间分不同孕周测定上述3项指标
,未见明显异常。认为补体活化产物不能作为预测先兆子痫的指标。Petrucco 等
[10]对11例先兆子痫患者进行肾活组织检查,发现肾小球及入球、出球小动脉内
有过量的补体、IgG、IgM沉积,认为免疫机理在妊高征患者的肾损害中发挥作用。
Tedesco等[11]用免疫组化技术对13例足月正常孕妇和15例中、重度妊高征患者
的胎盘进行TCC的观察,发现TCC集中存在于基板的蜕膜、绒毛膜和绒毛的基质及血
管壁内皮下,且妊高征患者胎盘内检出的 TCC含量明显高于对照组。尹利荣等[1
2]研究表明,重度妊高征患者的子宫胎盘床、胎盘血管壁IgG、IgA、IgM和C1q的
阳性表达率明显高于对照组,其胎盘免疫复合物和补体沉积处多可见血管内膜增厚
、管腔狭窄、纤维素样坏死和急性动脉粥样化病变。郑英茹等[13]研究发现,妊
高征患者外周血和胎盘后血中补体 C1q含量下降,B因子和C1抑制物水平升高,外
周血循环内皮细胞的数量明显增高,认为补体活化的两种途径及补体调节蛋白都参
与了妊高征的发生和发展过程,且补体活化与血管内皮细胞损伤有关。上官毕文等
[14]对妊高征患者及具有潜在妊高征危险因素的患者进行血浆SC5b-9的测定,发
现其含量和异常率均明显高于对照组,且比纤维结合蛋白更敏感、更能较早地出现
在血浆中,认为SC5b-9的存在可能与血管内皮细胞损伤有密切关系。以上这些研究
均表明,妊高征时机体确实存在着过度的补体活化,这也许就是妊高征发病的机理
之一。
三、妊高征中补体活化产物的作用机制
研究表明,妊高征患者肝、肾、胎盘的血管壁及滋养层的基底膜有过量的免疫
复合物沉积[10,12,15],正常状态下,免疫复合物在体内的形成是一种生理性
的防御机能,形成的复合物易被吞噬细胞清除。但在某种特定条件下,如妊娠时,
机体免疫功能失调,导致诸如滋养层膜抗原、胎儿红细胞抗原等进入母体循环,产
生抗体;或者因某些自身成分的变异,产生诸如抗心磷脂抗体、抗血管内皮抗体等
自身抗体,这些抗原抗体形成中等大小、可溶性的复合物,不易被机体清除,并可
沉积于血管壁,激活补体,攻击血管内皮细胞,引发血管壁纤维素样坏死和炎症反
应。此外免疫复合物还可使血小板聚集和破坏,激活凝血过程,形成血栓和出血。
补体活化产物C3a、C5a、 SC5b-9均能引起嗜中性粒细胞聚集,后者可于局部吞噬
免疫复合物,并在吞噬过程中释放蛋白水解酶,在破坏免疫复合物的同时也损伤血
管基底膜及其邻近组织。
Gregory[16]研究表明,在各类细胞的细胞膜上存在着完整的>，！< S-蛋白受体,
如:血小板、嗜中性粒细胞、上皮细胞等, SC5b-9是通过这些受体结合到细胞膜
上,从而导致细胞的溶解。Blanchard等[17]研究了C5b-9复合物在体外是如何导
致细胞内膜功能的抑制及细胞死亡,提出37℃时,补体致敏细胞外膜,此时连在膜
上的C5b-8显露出结合C9的多聚位点,增加C9后,形成C5b-9复合物,导致内膜功能迅
速抑制,造成细胞死亡。
补体活化产物除本身可致组织、细胞的损伤外,还有激活嗜中性粒细胞、巨噬
细胞、血小板的功能,可引起一些生物学活性物质及炎性因子的释放,如前列腺素
、氧自由基、蛋白水解酶
、过氧化酶等。Haeger 等[6,18]发现,在先兆子痫患 者分娩时,血浆C3a、 C5a、SC5b-9水平升高的同时,伴随白细胞介素-6 和肿瘤坏
死因子的升高以及嗜中性粒细胞、巨噬细胞的活动增加,这些物质的增高均可导致
血管内皮细胞受损,从而引起妊高征的一系列病理变化。