白介素—17在动脉粥样硬化中的作用及其机制研究概况
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文章编号：1003-1383（2013）01-0102-05 中图分类号：R541.4 文献标识码：A
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是由脂质诱发的慢性免疫炎性和纤维增生性的退行性病变，为当今严重危害我国人民健康的主要疾病，尽管现代医学发展迅速，动脉粥样硬化病因和防治的研究已从形态学和生化组成等方面转变为细胞分子水平上的研究，但因其发病隐匿且机制多而复杂，至今尚未明确。近年来AS的炎症和免疫学理论日益受到重视，其中新型CD4+T细胞亚群Th17细胞因分泌产生白介素17（IL17）而得名。最新的研究表明，Th17分泌产生的IL17在AS的发病中发挥了重要作用[1]。研究IL17的产生、功能、特征和信号传导以及它在AS中可能的作用和机制，进一步理解和阐明AS的发病机制，对于预防和治疗AS具有重要的意义。
一、IL17家族、受体及来源
1. IL17家族 白介素17的cDNA是从小鼠杂交瘤的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA8）中分离并被克隆[2]，与CTLA8有63%的同源性，同时与T淋巴细胞猿疱疹病毒（Herpesvirus saimiri）的开放阅读框架基因13（HVS13）编码的蛋白有57%的同源性[3]。人IL17为一种含有155个氨基酸的同源二聚体，编码基因定位在人染色体的6q12。IL17家族是一组具有较高同源性、在脊椎动物进化中高度保守的蛋白质，与已知的细胞因子均无明显同源性，已发现六个成员：IL17A、IL17B、IL17C、IL17D、IL17E（IL25）和IL17F，分别编码155aa～202aa，分子量为20～30 kDa。早期研究发现IL17在人成纤维细胞中能增强细胞内黏附分子（ICAM1）的表达，诱导非免疫细胞如成纤维细胞、内皮细胞分泌IL6、IL8和粒细胞集落刺激因子（GMCSF），驱动T细胞的应答，对T细胞的活化起协同刺激作用。
2. IL17受体家族 迄今为止，IL17受体（IL17R）家族已发现五个成员：IL17RA～IL17RE，均为单跨膜域蛋白，具有保守的结构，包括胞外的类纤维结合素Ⅲ（fibronectinIIIlike）结构域和一个胞质内的SEF/IL17R（SEFIR）结构域。IL17RA是家族中唯一拥有TILL域和C/EBP激活域（CBAD）序列[4]的成员。其中TILL域为IL17RA功能所必需，它的缺失和点突变可以使IL17RA失去活性。IL17RA可能是一些IL17家族成员的共受体，包括IL17A/IL17A同源二聚体、IL17A/IL17F异质二聚体和IL17E。IL17RA广泛表达，其主要效应细胞则是内皮细胞、成纤维细胞和表皮细胞；IL17RB能结合IL17B与IL17E，它主要表达于各种内分泌组织及肾、肝、脑、Th2细胞；IL17RC是IL17A和IL17F的受体，和IL17RA一样，IL17RC在表皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和树突状细胞中都有表达；IL17RD又称SEF或IL17RLM，可与IL17RA结合，IL17RD的选择性剪切（Alternativesplicing）产物之一，可能抑制成纤维细胞生长因子（FGF）诱导受体酪氨酸激酶的活性；IL17RE表达于人的大脑、前列腺和胰腺，它的配体及其功能尚待研究。
3.IL17的来源与Th17 新型CD4+T细胞亚群Th17细胞，它因主要分泌产生IL17（或IL17A）而得名[5，6]，它还产生其它的白介素诸如IL17F、IL21、IL22。除来源于Th17外，后来研究发现IL17还可由其它细胞产生，包括CD8+T细胞、γδT细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞、LTi细胞和髓系细胞等。Th17的分化需要维甲酸相关的核孤儿受体（RORγt），RORγt与其它转录因子协同诱导IL17表达。业已证明，IL23是诱导Th17分化的主要因子，RORγt可刺激IL21的产生和IL23受体的表达，IL23有扩增和稳定Th17的作用，而作为IL2家族成员之一的IL21，则是通过自分泌和旁分泌环路来增强Th17的分化[7]。在体外，Th17的诱导依赖于TGFβ和IL6（或IL21，鼠体内），或依赖于IL1β（或IL23，在人体内）。它们可以激活RORγt的表达和信号转导、转录活化因子3（STAT3）的磷酸化。值得一提的是，IL17的功能并不等同于Th17。
二、IL17的生物学效应
IL17家族与多种疾病密切相关，它们可在不同类型的细胞和组织上表达，具有多效生物活性，除了参与宿主防御、肿瘤等疾病之外，还在一些慢性炎症性免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎症性肠病和银屑病等中发挥重要作用。作为一种诱导炎症强有力的细胞因子，IL17可刺激IL6、前列腺素E2（PGE2）的产生以提高局部环境炎症反应，增加局部组织IL8、MCP1、生长调节因子α （Groα）等[8]趋化因子的产生，促进招募单核细胞和中性粒细胞、上调中性粒细胞蛋白酶和髓过氧化物酶（MPO）等蛋白水解酶的活性。IL17能促进树突状细胞的成熟、增强抗原提细胞的抗原提呈能力，刺激造血细胞因子GCSF和GMCSF的产生，并促进这些髓系细胞的增殖发挥生物学功能。IL17还具有促进成纤维生长因子（bFGF）、肝细胞生长因子（HGF）和血管内皮生长因子（VEGF）等生长因子产生，诱导血管内皮细胞的生长，从而促进血管生成的作用。大量研究表明，在人或小鼠模型的血管性疾病中IL17表达是增加的，包括原发性自身免疫性血管炎、异体免疫血管病变及动脉粥样硬化中的慢性血管炎症。此外，IL17不但启动慢性炎症[9]，还能够启动三级淋巴器官的形成，直接刺激基质细胞中CXCL13和CCL19的表达，除了稳态趋化因子诸如CXCL13和CCL19外，IL17还诱导广泛的炎症趋化因子，如CXCL9、CXCL10和CXCL11等[10]，但不同的组织在IL17的作用下释放CXCL的控制方式有所差异。在动脉粥样硬化组织中IL17可能通过减少病灶中ICAM1表达和（或）抑制T细胞聚集来起保护作用，而与之相反，一些研究则发现在主动脉组织中IL17可通过诱导CXCL1来激活单核细胞黏附，并诱导诸如IL6、CXCL8及CXCL10等炎性因子的产生从而发挥其动脉粥样硬化中的致病作用。
三、IL17信号传导通路的机制
1.重要的信号通路分子 IL17主要通过诱导各种下游通路，包括核转录因子（NFκB）、丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径及C/EBP转录因子等，并产生促炎性因子，从而发挥生物学作用。此外，JAK及P13K通路可能也参与其中。IL17RA介导下游信号的分子机制尚未明确，但是目前人们还是发现了一系列重要的信号通路分子。①TRAF6：接头蛋白TRAF6（TNF receptorassociated factor6）是在IL17RA信号通路中最早报道的连接子，作为一种E3泛素连接酶，在IL17信号途径中不可缺少。TRAF6级联激活NIK/IKK/NFκB途径及ICAM1的表达，与TAK1协同激活NFκB，对于促炎基因的诱导至关重要。在TRAF6/小鼠的胚胎成纤维细胞，IL17不能活化IκB激酶和JNK，也不能诱导IL6和ICAM1表达。虽然显性失活的TRAF6能使NFκB失活，但并不阻断IL17所诱导趋化因子的mRNA的稳定性，在维持mRNA稳定性的IL17信号中TRAF6并非必需[11]。②Act1：为连接BAFF和CD40L信号的NFκB的激活物，研究表明，Act1是IL17RA与TRAF6之间的桥梁分子，可编码SEFIR域，IL17RA中的SEFIR域是IL17信号传导必不可少的，如该域的缺失会损害IL17RA信号传导[12，13]。Act1缺陷细胞对IL17大多数信号没有反应，IL17RA通过SEFIR依赖的结构域与Act1相互作用结合，从而激活NFκB和TAK1蛋白。IKKi触发Act1磷酸化后引起Act1构象改变，可增强Act1对TRAF2/5的亲和力，并降低与TRAF6的结合力，最终导致MAPK的活化及趋化因子的稳定。③C/EBP：又称CCAAT/增强子结合蛋白（Enhancer binding proteins）是IL17靶基因芯片中发现的转录因子，有六个家族成员，只有C/EBP和C/EBP能被IL17诱导，其中C/EBP可由IL17通过介导磷酸化级联反应失活负调。C/EBP在某些情况下还具有与NFκB协同激活转录的作用。C/EBP对于调节IL6的转录至关重要，但目前尚不清楚C/EBP和C/EBP在IL17信号传导中如何调节。
2.其他IL17诱导的转录因子及mRNA的稳定性 除了以上重要的信号连接因子，IL17还能诱导AP1的活性，但也有研究称IL17并不能直接诱导强的AP1活性，IL6启动子中的AP1位点对于IL17介导的活性并非必不可少。另外还有Ikaros TFBS（TF binding sites）和Oct1等转录因子，其中Ikaros TFBS与NFκB TFBS高度相似，Oct1的作用至今仍未能明确，有待深入研究。真核生物mRNA稳定性的调节是调节基因表达的主要机制之一，众所周知，许多炎症细胞因子及趋化因子的mRNA为转录后调控，因此大多不稳定，其很大程度依赖于AU富含区（AUrich element，ARE）介导的机制。AREs可能通过特异性的结合蛋白促进mRNA的降解从而破坏炎症信号的mRNAs。TTP （Tristetraprolin）作为一种ARE结合蛋白也参与炎症细胞因子的调节，它促使mRNA不稳定下调IL17。研究发现，TTP基因敲除小鼠会出现严重的炎症性关节炎及自身免疫功能紊乱。IL17下游基因多为细胞因子和趋化因子，尽管IL17单独激活下游信号及诱导基因表达作用微弱，但IL17有调控mRNA稳定性的能力及协同其他细胞因子，从而放大了靶细胞对IL17的反应。
四、IL17在动脉粥样硬化中的作用
AS是一类在血管中以新陈代谢和免疫系统紊乱为特征的复杂的炎症性疾病。它的进展取决于参与其中的动脉壁的慢性炎症、先天性及适应性免疫的反应。在AS病变中发现了活化的T细胞，尤其是辅CD4+T细胞，它们的亚型决定了其在AS斑块中的作用，比如Th1细胞具有促进AS的作用，Th2细胞和Treg细胞具有抗AS的作用，而产生IL17的Th17细胞具有促进AS的作用，同时也可能有抗AS的作用[14]。目前已经在AS病变组织中检测到了IL17表达增加[15]，急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者外周血中Th17细胞和IL17水平增加[16]。在AS病变有症状的患者与无症状患者相比，外周血IL17A、IL21和IL23的表达也增加[17]。大量研究表明，IL17与AS发生、发展密切相关。
业已证实，IL17是一种诱导急性期C反应蛋白（CRP）表达的蛋白质，调控CRP的分泌，可能在慢性炎症、动脉粥样硬化、血栓形成中起调控作用[18]。Eid等[19]发现人冠状动脉中浸润的T细胞产生IL17和γ干扰素（IFNγ），它们容易从动脉壁内被检测到，IL17和IFNγ协同诱导血管平滑肌细胞促炎症反应，提高IL6、CXCL8和CXCL10的分泌水平。Madhur等[20]通过研究IL17/小鼠模型发现，起初IL17/小鼠和C57BL/6J小鼠对输注血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）引起高血压反应相似，然而在经过4周后的血管紧张素Ⅱ输入后，IL17/小鼠达到的血压水平比野生型小鼠下降30 mmHg，而且它体内高血压也不能维持。IL17/小鼠的血管在对血管紧张素Ⅱ反应中显示了维持血管功能，降低过氧化物的产生，减少T细胞的浸润。该研究表明IL17是维持血管紧张素Ⅱ引起的高血压和血管功能障碍所需的，这两者都是AS的危险因素。因此推测，IL17可能为促动脉粥样硬化的作用。然而，IL17在AS中的确切作用机制颇有争议，两个实验小组在研究IL17A/的ApoE/基因小鼠动脉粥样硬化形成的实验后得出截然不同的结论，其中一组发现IL17A加速了动脉粥样硬化，而另一组则发现IL17A有减少斑块的负担作用。Erbel等[21]利用从8周龄ApoE/小鼠行主动脉根部切片后，再喂标准饲料至12周龄，然后检测其病变面积、斑块组成、细胞浸润、细胞因子的表达与细胞凋亡。分治疗组（抗IL17A抗体）和对照组进行研究后发现，ApoE/小鼠功能性阻断IL17A后可以减慢AS的发展、降低斑块的脆性、细胞的浸润以及组织的激活。Smith等[22]也发现从ApoE/小鼠分离主动脉的IL17可促进CXCL1的表达，在体外黏附实验中促进单核细胞的黏附。研究结果表明：IL17似乎是通过多层次的炎症变化如细胞黏附、外渗、细胞活化T细胞共刺激/增殖和抗原提呈在动脉粥样硬化的炎症级联反应[21，22]参与促动脉粥样硬化过程。而与之相反，Taleb等[23]最新研究数据表明，通过在小鼠T细胞中SOCS3的基因失活能促进Th17反应，降低LDLr/小鼠动脉粥样硬化，提示IL17在动脉粥样硬化中可能起保护作用。T细胞中SOCS3的缺乏可以增强T细胞特异性STAT3磷酸化，促进了Th17细胞极化。SOCS3缺陷的T细胞能产生较多的IL17和IL10和较少的干扰素γ。使用鼠单克隆抗IL17A抗体中和IL17A，能足以废除那些移植SOCS3的缺陷T细胞的小鼠的粥样硬化的保护作用，而对照组则未受影响。重组的小鼠IL17A降低血管内皮细胞黏附分子1的表达和血管T细胞浸润，明显限制了LDLr/小鼠动脉粥样硬化病变的发展。另外，人颈动脉斑块中高表达IL17和STAT3磷酸化与斑块稳定性也有关。其研究数据都倾向于IL17在动脉粥样硬化中起保护作用[24]。最近Danzaki等[24]也研究发现，在ApoE/基因小鼠中，IL17的缺乏加速了动脉粥样硬化不稳定易碎斑块的形成。纵观这些研究中，IL17在动脉粥样硬化扮演的角色似乎有增强、减弱或甚至不起作用，究其原因可能为IL17家族及受体结构的多样性决定了其功能的多样性，也可能与实验模型和研究方法相关。
因此，目前IL17在动脉粥样硬化中的角色还不能确切定位，IL17可能主要为促进动脉粥样硬化的作用，也存在保护作用，它可能在动脉粥样硬化发生发展的整个过程中不同的阶段扮演着不同的角色，依靠环境起着双重调节作用。
五、展望
IL17作为新兴的具有强大功能的细胞炎症因子家族，在AS发病机制中免疫炎症方面扮演着越来越重要角色，有着广阔的研究前景。但目前IL17在AS发生、发展方面还有许多问题需要解决，包括研究IL17、受体的生物学功能及信号传导机制，尤其是NFκB及其下游的转录激活物，进一步阐明IL17的正负调节机制，为开发新疗法提供特异性的血管靶点。IL17与其他的细胞因子的关系也要研究清楚，包括与已知AS分子细胞间的相互作用，进而有利于早期发现、改变AS患者炎症状态和血管结局。开发应用新的动物模型，除了进行基础研究，还需进一步开展大规模的临床研究来验证。相信随着研究的深入，IL17在AS中的确切的作用机制将进一步阐明，将为AS的治疗提供新策略。
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（收稿日期：2012-10-18 修回日期：2013-01-26）