血管内皮细胞的功能与支架置入后血管内皮化的关系
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[摘要] 血管支架已被广泛应用于临床治疗心血管疾病，但由此产生的并发症也日益显露出来。支架置入后血管内皮功能异常，引发内皮层剥脱，导致血小板聚集、炎症反应、血管平滑肌细胞增殖迁移、细胞外基质形成等一系列病理反应，造成支架内再狭窄。本文从血管内皮细胞的功能与支架置入后血管内皮化的关系及支架涂层材料对支架置入后血管内皮化的影响作一综述。
[关键词] 血管内皮细胞；支架置入；支架内再狭窄；血管内皮化
[中图分类号] R331.3[文献标识码]A[文章编号] 1672-4208(2010)09-0048-04
经皮冠状动脉介入治疗已成为治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的重要手段，但支架内再狭窄、血栓形成等一系列并发症已成为无法回避的问题。其药物洗脱支架置入可显著降低再狭窄率，但仍有存在血栓形成并发症。促进损伤血管内膜愈合、加速支架完全再内皮化过程是有前途的解决途径。
1 血管内皮细胞的功能
血管内皮细胞是一层连续覆盖于整个血管腔表面的扁平细胞，是血管基底膜的重要组成部分，是血管壁与血液间的分界细胞。内皮细胞衬托在血管内壁，具有许多重要的生理功能，它为血流提供光滑的表面以维持血液的正常流态。
1.1 屏障功能血管内皮是由不同类型的粘附结构或细胞一细胞连接形成的连续的细胞单层。粘附连接参与循环细胞血管壁通透性的调节。血管内皮屏障功能减退或丧失将导致细胞外水肿的发生，血液中的脂质易渗入血管壁。当血管内皮功能受损、内皮下胶原组织暴露时，可引起血小板粘附、聚集，炎性细胞、单核细胞浸润，血栓形成。
1.2 信息的传递血管内皮细胞上存在一系列感受器和受体，能和血液中的生物活性物质特异性结合，如：属膜蛋白的氧化型低密度脂蛋白特异性受体LOXl，氧化型低密度脂蛋白可通过LOXl激活凋亡信号，导致细胞的凋亡。
1.3 内分泌功能(1)血管舒张因子：血管内皮舒张因子(EORF)一氧化氮具有舒张血管、抑制血小板粘附、抑制血管平滑肌细胞增生。前列环素12和内皮超级化因子也参与内皮介导的平滑肌舒张。(2)血管收缩因子：内皮素-1是血管内皮细胞分泌的一种强有力的血管收缩物质，通过激活钙通道可增加钙离子内流，促进血管平滑肌细胞收缩，并有类似生长因子的作用，能促进平滑肌细胞增殖。血栓素A2具有血管收缩、促血小板聚集、促进平滑肌细胞增生作用。(3)血小板粘附聚集：血栓素A2和血管紧张素Ⅱ具有促血小板聚集作用。前列环素I 2和一氧化氮具有抗血小板粘附聚集作用。(4)纤维蛋白溶解系统：血管内皮释放组织型纤溶酶原激活剂具有激活纤溶酶原的作用，可溶解血管内新形成的血栓。纤溶酶原抑制剂具有抑制组织型纤溶酶原激活剂的作用。(5)调节血管平滑肌细胞的增殖、迁移及细胞外基质的生成：内皮细胞通过分泌多种生长因子.如血小板源性生长因子、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子等，实现其对平滑肌细胞及细胞外基质的调控。(6)参与炎症反应：通过细胞粘附分子在血管内皮细胞和血细胞中的表达而起作用。血管紧张素Ⅱ、白细胞介素、肿瘤坏死因子、单核细胞化学趋化因子、干扰素等参与炎症反应。
1.4 参与血管形成功能性血管网的形成需要不同细胞之间的协调作用及信号传导。血管内皮生长因子提供了血管内皮特异的生长因子。血管内皮素-1对维持成熟血管静息状态和稳定起重要作用。
2 心血管支架置入与血管内皮化的关系
心血管支架已被广泛应用于临床治疗心血管疾病。支架置入后血管内皮功能异常，引发内皮层剥脱，血管内皮损伤后主要靠邻近正常内皮增生迁移恢复内膜完整性，完整内膜则可抑制生长因子诱导的平滑肌细胞的激活和血栓形成，从而减轻细胞增殖引起的支架内再狭窄和支架术后的血栓形成、血管内皮化是血管内皮损伤后邻近正常内皮细胞增生迁移，恢复血管内膜的完整性。支架置入血管后不可避免地会造成血管内皮的损伤，导致血管内皮细胞功能紊乱，使得一氧化氮、肝素和前列环素等抑制平滑肌增殖因子分泌减少，而促平滑肌细胞增殖的血管活性物质增多，并且内皮对平滑肌细胞的接触抑制丧失，进一步促进平滑肌细胞增殖、迁移并分泌大量细胞外基质，形成过度增生的新生内膜。支架置入后，可激活凝血过程，Von Will―ebrand因子复合物和纤维结合蛋白从被损伤的内皮细胞中释放，导致快速的血小板聚集，引起血栓形成。活化的血小板释放各种物质，包括血栓素和血小板源性生长因子，血小板源性生长因子促使中膜的平滑肌细胞开始复制，形成成纤维细胞，而且这些细胞从中膜迁移到内膜。单核细胞和白细胞也被激活并且开始迁移到血管壁，进一步刺激纤维细胞形成。
3 血管支架涂层物质
心血管支架置入是治疗心血管疾病的重要手段，但由此产生的支架内再狭窄、血栓形成等一系列并发症妨碍了其临床应用。在药物洗脱支架问世后，在临床上开始广泛应用，药物洗脱支架既可防止支架置术后早期血管弹性回缩和远期负性重构所致再狭窄，又可降低术后平滑肌细胞增殖，新生内膜过度增生而导致的再狭窄。理想的、能够局部释放抗再狭窄的药物应该具备良好的抑制平滑肌细胞增生的作用，并能促进血管内膜的愈合，进一步抑制生长因子诱导的平滑肌细胞的激活和血栓形成，从而减轻支架内再狭窄和支架术后的血栓形成。
3.1 抗血管平滑肌增殖和迁移的药物支架
3.1.1 雷帕霉素涂层支架雷帕霉素洗脱支架为首先应用于临床试验的药物洗脱支架，现有资料已证实雷帕霉素洗脱支架能明显降低支架内再狭窄及减少心血管事件。雷帕霉素是天然的大环内酯类抗生素，是一种细胞免疫抑制剂。体外实验显示极低浓度的雷帕霉素即可抑制PDGF诱导的平滑肌细胞增殖。其主要通过抑制细胞由C1期向S期的转化而实现增生抑制作用。Moses等进行了测试Cyper支架的SIR IUS实验，实验结果显示SES(Cypher雷帕霉素洗脱支架)使支架内再狭窄显著下降，由35.4％下降到3.2％。Weisz等对SIR IUS实验的患者进行了为期2年的随访，SES支架组在心脏不良事件和靶血管的失败率都明显低于裸支架组，但两组在心肌梗死、支架血栓发生率上无差别。雷帕霉素主要的作用机制是抑制血管内膜的增生，但是这种抑制作用是非选择性的，在抑制血管平滑肌细胞增殖的同时也抑制了血管内皮细胞的增生和血管的再内皮化，导致血管的延迟愈合，引起晚期血栓形成，影响了雷帕霉素涂层支架的应用。 3.1.2 紫杉醇涂层支架紫杉醇是一种细胞毒性药物，通过阻止微管断裂而阻断细胞分裂，造成细胞死亡，从而阻止平滑肌细胞增生而减少再狭窄，紫杉醇高度脂溶性，可被细胞迅速吸收并对细胞产生长久的影响。Tanabe等TAXUSⅡ实验
显示：SR(slow release)支架组和MR(moderate re-lease)支架组与裸支架组相比在血管超声中抑制血管内膜增生有显著差异。Aoki等对其进行2年的随访，发现SR和MR支架对血管内膜增生依然有强烈的抑制作用，但支架外的血管内膜增生却有明显的剂量依赖效应。紫杉醇主要的作用机制是抑制血管内膜的增生。但是这种抑制作用是非选择性的，在抑制血管平滑肌细胞增殖的同时也抑制了血管内皮细胞的增生和血管的再内皮化，且由于紫杉醇的高度脂溶性可对细胞产生长久的影响，导致血管的延迟愈合，影响了雷帕霉素涂层支架的应用。
3.2 促内皮愈合药物类支架血管内皮的剥脱和功能紊乱在血管介入治疗中是很常见的，并同血管内血栓形成和再狭窄密切相关。血管内皮功能的及时修复可以将再狭窄在刚发生之时就停止。因此在支架上涂有促内皮愈合药物在理论上可以降低再狭窄的发生率。Strehlow等报道，雌激素可以通过其抗凋亡效应使血管内皮祖细胞数量增加，继而加快损伤内皮的修复，防止内膜过度增生。Abizaid等17－β雌二醇洗脱支架临床试验(EASTER)，证明了17－β雌二醇洗脱支架能够安全有效地预防再狭窄的发生。但Adriaenssens等雌激素与雷帕霉素聚合物洗脱支架与单纯的雷帕霉素洗脱支架的研究，结果显示两组之间差异无统计学意义，雌激素与雷帕霉素聚合物洗脱支架与雷帕霉素支架比较没有优越性。这使得雌激素在促进血管再内皮化和预防再狭窄的效果受到了置疑。
3.3 血管内皮祖细胞EPC(endothelial pmgem’torcell)捕获支架EPC为血管内皮祖细胞，它来源于骨髓，是能直接分化为血管内皮细胞的前体细胞，在局部缺血组织的新血管形成和损伤血管的重新内皮化方面发挥重要作用。EPC支架采用支架上依附血管内皮祖细胞的抗体进而捕获血液中的血管内皮祖细胞，是血管内皮祖细胞集中于支架植入部分对支架区域的损伤血管进行修复。Aoki等报道了16名病人成功植入血管内皮祖细胞捕获支架，9个月仅有1例症状介导心脑血管的不良事件发生，尽管只服用1个月的氯吡格雷，但6个月无心脑血管的不良事件发生。Blindt等研究了一种整合了精氨酸，甘氨酸和天冬氨酸(eRGD)的新型的药物洗脱支架。这种支架能够捕捉循环中EPC促进血管的内皮化进程从而抑制血管内膜的增生重构。结果显示cRGD支架能显著增加支架植入部位的标记的EPC的数量，加速血管的再内皮化，明显抑制血管的内膜增生重构。血管内皮祖细胞捕获支架是一种新型药物支架，目前这方面实验数量少，样本少，仅初步说明了血管内皮祖细胞捕获支架的安全行和有效性，仍需进一步研究血管内皮祖细胞捕获支架对心血管病变的作用。
3.4 基因涂层支架 目前对心血管疾病基因治疗主要是通过基因转导改变血管内膜细胞的性质，使其对某种病理蛋白过表达或抑制其表达而实现抑制球囊扩张后和支架植入后的再狭窄和内膜增生。目的基因特定在靶血管部位停留，对血管内皮或心肌进行转染需要一个释放和运输载体，支架无疑成为首选。Walter等将phVEGF-2洗脱支架植入血管内，研究通过支架局部导入phVEGF一2质粒促进血管内皮化的作用。phVEGF-2支架组血管几乎全部重新内皮化和血管横截面积及一氧化氮的产生量与对照组的差异有统计学意义。基因涂层支架是一种新型药物支架，为预防再狭窄又开拓了新的领域，随着冠心病基因机制的逐渐明朗，未来基因治疗将在心脏疾病治疗领域起到更加重要的作用。
4 药物洗脱支架展望
随着血管内支架置入技术的发展，对药物洗脱支架的三组成部分进行改进，在支架材料方面，应增加支架的弹性，降低其刚性，从而减少其对血管壁的损伤。在涂层基质方面可以采用生物相容性好的物质作为涂层，以降低支架引起的炎性反应和一系列不良事件。涂层药物的选择应在药物动力学方面互补并合理联合组合以期产生最好的效果。通过对药物洗脱支架的改进，支架置入后的一系列并发症将会得到进一步的解决。