硫酸软骨素的过去\现在和将来
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摘要：目的对硫酸软骨素的发展进行介绍，以期为今后研发提供参考。方法参考文献并结合个人的实践经验重点说明。结果和结论硫酸软骨素有良好的开发前景。
关键词：硫酸软骨素；发展；开发
中图分类号：053+.7 文献标识码：A 文童编号：1672-979X(2010)01-0001-03
1 我国硫酸软骨素发展简史
1958年我国于重庆西南制药厂投产硫酸软骨素，后产地增加多个省市，产品别名康得灵。1977年成都制药三厂投产硫酸软骨素A。
1973年上海医药工业研究院根据成都制药三厂、上海市食品公司制药厂、沈阳市食品公司生物制药厂，及江西省和吉林省有关厂家的资料整理“硫酸软骨素钠”，相对分子质量M为20 000～50 000，制剂有口服和注射液，适应证为偏头痛、神经痛、肝炎及因使用链霉素引起的听觉障碍等。
硫酸软骨素在我国原为地方标准，后国家卫生部将其作为部颁标准，其适应证是调血脂药，制剂限于片剂。后国家药品监督管理局国家药品标准中收载了供注射用硫酸软骨素，也是调血脂药。其说明书规定“用于神经性头痛、神经痛、关节痛、动脉粥样硬化疾病的辅助治疗”，用法为肌内注射。还收载了硫酸软骨素A钠，制剂为胶囊，仍为调血脂药。其说明书规定“用于动脉粥样硬化疾病、心绞痛、高脂血症等”。收载的硫酸软骨素滴眼液“用于角膜炎、角膜溃疡、角膜损伤等”。
随着国际市场硫酸软骨素膳食补充剂的兴起，受国外市场对硫酸软骨素原料需求持续增长的拉动，很快引爆了我国硫酸软骨素产业。国内硫酸软骨素的生产工艺是传统生化技术，技术准入门槛不高。山东、四川、江苏、湖北、河北等省众多中、小民营企业进入硫酸软骨素产业。我国硫酸软骨素年出口量无确切统计报告，可能在3000吨以上，生产总值10亿元人民币以上。
我国硫酸软骨素产业虽然一度强劲发展，但产业现状并不很乐观。主要是生产企业多，部分企业规模偏小，产业集中度低，生产技术不够先进，生产条件差，生产质量管理不规范。部分生产企业检测手段不完善，产品质量不高，功效不稳定。我国至今基本上未形成硫酸软骨素终端产品企业，对国际市场变化应变能力差，受出口营销及国外市场无序竞争等影响，市场需求经常有大的波动，严重制约着我国硫酸软骨素产业的可持续发展。
可喜的是，根据公示，硫酸软骨素即将收载于中国药典2010年版。公示稿规定生产用原料为猪的喉骨、鼻中骨、气管等软骨组织。类别为降血脂及骨关节疾病治疗药，制剂包括片剂、胶囊、滴眼液和注射液。这将对我国硫酸软骨素的生产起到促进作用。2硫酸软骨素的制备
传统常见的硫酸软骨素制备方法，现以鲨软骨为原料说明于下。
软骨原料1 000 g，5-8 cm，粉碎至2-3 cm，在pH 8.5氢氧化钠溶液5 000 mL中水解，加氯化钠150 g，60℃，3 h。溶液用6 mol／L盐酸调pH 6.0，离心除去固体。
上清液用氢氧化钠调pH 8.5，加胰来源的酶千分之五水解，53℃，3 h，在65℃酸化溶液至pH 6.0终止酶解。室温离心10 min除去不溶部分。上清液用2倍体积乙醇沉淀30 min。沉积物用乙醇脱水，室温，6 h。残留乙醇80℃，10h除去，得硫酸软骨素盐。
文献提出了―种无溶剂力化学提取(mechanoche.mical extraction)硫酸软骨素的方法。鲨软骨与水80℃处理10 min，80℃6 h烘干后粉碎成粉末。氢氧化钠与二氧化硅(磨料)，在研磨器中用不锈钢球研磨1 min得固体碱试剂。碱试剂与软骨细粉室温共研磨3 min，所得混合物溶于3％氯化钠溶液，调pH 6.0，离心，上清液乙醇沉淀得硫酸软骨素。该法所得硫酸软骨素产品收率可从传统工艺的8.5％增加到9.3％，纯度可从86％提高到95％，由于提取时间从3 h缩短至3 min，能量消耗明显减少。此文的中文摘译见文献。
笔者认为上述实验系用鲨软骨于实验室小规模制备，如工业生产规模软骨以吨计，则不能完全显现此方法的优势。另外，虽然用二氧化硅吸收氢氧化钠固体的水分，但氢氧化钠在空气中吸收水分的能力是较强的，所谓碱试剂实际上会有水分，况且软骨原料也含水分，所以称为无溶剂提取是可以探讨的。不过此实验可给以启发，即强浓碱处理是可行的，可提高收率。
笔者认为，用强浓碱处理原料所得硫酸软骨素的Mr较低，可能更适合口服制剂；而用弱碱或稀碱处理原料所得产品Mr较高，可能更适合注射剂和滴眼剂。硫酸软骨素原料药Mr如何制定，是需要通过实验深入探讨的问题。
由于制备硫酸软骨素的原料不同，含与硫酸软骨素共存性质相近的杂质，如其他糖胺聚糖等，可用离子交换树脂进一步纯化。
拟收载中国药典2010年版的硫酸软骨素钠，公示资料要求供注射液和滴眼用产品含量为95％～105％，供口服用为85％～105％，纯度要求明显提高。制备工艺方面，酶和离子交换剂的种类、用量、操作条件都影响收率和纯度，需要深入探索。其它有关较新的技术、较新的材料如膜技术等也宜注意采用。
3 硫酸软骨素含量测定的法定方法
早在1989年，我国卫生部即颁布了硫酸软骨素原料及片剂的标准，规定其含量以氨基葡糖计算，测定依据Elson-Morgan法。此标准后收入1998年《中华人民共和国卫生部药品标准》。此后批准的十数种产品，包括注射用、注射液、滴眼液、硫酸软骨素A胶囊、复方硫酸软骨素滴眼液等，其硫酸软骨素含量测定方法多同于部颁标准，只有复方硫酸软骨素滴眼液使用咔唑法。
美国药典，处方集(USP-NF)将硫酸软骨素列入膳食补充剂。含量测定法依据硫酸软骨素与氯化十六烷基吡啶(CPC)作用可生成难溶物，适当条件下形成稳定的混悬液，与已知浓度的硫酸软骨素溶液比较混悬液透光度，可知检测物的含量。此法尽管具体操作和判断结果的方法有所不同，但依据的均是与对照品比较吸光度，即在0°角测透过光强度，是吸光浊度法，简称浊度法或比浊法(turbidimetry)。另一种浊度法是在75~-135。角测散射光强度，称为散光浊度法(nephelometry)。散光浊度法在低浓度时有高灵敏度，是一种有发展前途的方法。
USP-NF和欧洲药典均采用透光度或吸光度测定法，因可由电位变化显示滴定终点，国内又称电位滴定法。两种药典原理相同但操作方法有差别。日本药局方采用含氮量和含硫量控制产品的纯度。韩国药典采用酶解液相法。
拟收载于中国药典2010年版的硫酸软骨素，其含量测定采用酶解液相法。此法的原理是利用硫酸软骨素ABC酶，将硫酸软骨素钠酶解为硫酸软骨素A、硫酸软骨素C和少量硫酸软骨素B三者的双糖单位。将
对照品溶液和供试品溶液的测定液注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以硫酸软骨素A、B和C的面积之和计算硫酸软骨素含量。此法优点是可以根据硫酸软骨素A、B和c的量判断产品软骨的来源。猪来源的硫酸软骨素A与C的比值约5.5：牛的比值约1.5：鸡的比值约4.6；鱼的比值约0.5。
4 硫酸软骨素的应用
硫酸软骨素具有多种生物活性，可用作药物和保健食品，主要用于骨关节炎(OA)和冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)。商品硫酸软骨素是从猪、牛、鱼和鸡等软骨中提取的，Mr在10×103～50×103之间。
硫酸软骨素／氨基葡糖在欧洲作为处方药或非处方药用于治疗OA已有20余年的历史，作为政府补偿健康保险被批准。生产药物的硫酸软骨素原料是高纯度(95％)和低Mr的。
澳大利亚硫酸软骨素属于营养保健品。市场上常见的硫酸软骨素产品为用于防治OA的药品。澳大利亚将营养保健药品划分在辅助药品范畴内，由联邦卫生部药品管理局管理。
硫酸软骨素在日本为非处方药，滴眼剂用于泪液补充或角膜保护，口服制剂为关节止痛药。
1992年美国一家公司应用西班牙Bioiberica AS制药公司生产的硫酸软骨素与氨基葡糖复合生产的专利产品CosaminDS，经美国FDA按“药品、食品、化妆品管理办法”审查和批准。美国认定这类软骨保护剂为膳食补充剂，而非药品。
在发达国家，OA是普通关节疾病。最常见的症状是疼痛和功能丧失，系关节软骨损害所致。美国约2 700万人患OA，每年的社会消费估计超过600亿美元。由于人口老龄化，OA患者增加较快，估计2005年到2030年将加倍，成为主要社会经济负担之一。
硫酸软骨素作为OA的症状慢作用药(symptomatic slow-acting drugs for OA，SYSADOA)的临床效益表现在： (1)减轻疼痛； (2)改善功能； (3)降低非甾体消炎药或止痛药的消费。
最近一项随机双盲临床试验观察了氨基葡糖、硫酸软骨素及两者结合对OA的治疗作用。结果表明，氨基葡糖+硫酸软骨素对部分中、重度患者的疼痛有所改善。硫酸软骨素显著缓解了患者的关节肿胀，其对轻度的OA效果更好。硫酸软骨素还能改善关节的活动度。
近年，随机临床试验已证明口服硫酸软骨素对膝关节炎、指关节炎和髋关节炎有效。口服硫酸软骨素起效较慢，但疗效持久，同时其安全性和耐受性非常好。另外，最近高方法学质量的研究取得了令人鼓舞的结果，即硫酸软骨素可抑制关节空间变窄。
笔者认为，在参考国外报道的临床试验效果时，应关注其所用硫酸软骨素原料药的动物来源、质量标准和Mr；用国产品做临床试验时，宣根据其适应证、设计原料药来源的生产工艺，控制好组成成分和Mr。
硫酸软骨素临床效果的机制有三： (1)通过软骨细胞直接激活细胞间介质的产生； (2)抑制发炎介体； (3)抑制软骨退化。
综上所述，硫酸软骨素的应用是合理的，可作为治疗OA的良好选择。
关于硫酸软骨素制剂，还有许多问题有待研究。例如，不同结构硫酸软骨素与功能的关系、作用机制、生物利用度的提高等。硫酸软骨素在其他方面的潜在应用也有待开发。