二氢吡啶类钙通道阻滞剂的研究进展
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【摘要】 目的 介绍几种二氢吡啶类钙通道阻滞剂的临床应用及疗效。方法 查阅国内外近几年相关期刊。结果 二氢吡啶类钙通道阻滞剂在控制收缩压和舒张压上和其他药物效果相同,与其他降压药合用,效果和安全性更好。结论 二氢吡啶类钙通道阻滞剂在心血管病治疗的地位非常重要,体现在保护心脑肾靶器官的效果上。
【关键词】 二氢吡啶类;钙通道阻滞剂
早在18世纪后期,钙离子内流可引起肌肉收缩已为人所知,但对其进入细胞的机制尚不清楚,1971年药理学家发现血管扩张药普尼拉明(Prenylamine)和维拉帕米(Verapamil)的冠脉舒张作用和对心脏的负性肌力作用是抑制钙离子(Ca2+)经电压调控的钙离子通道(Calcium Channel)内流而产生的,且此作用可被增加细胞外Ca2+浓度而逆转,故将这一类药命名为钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blocker,CCB),又称钙拮抗剂(Calcium Antagonists)[1]。
钙通道阻滞剂自1963年问世以来发展十分迅速,目前已有几十种应用于临床。由于其结构不同,对不同的组织选择性不同,在钙通道上的结合位点也不同,因此有多种分类方法。1992年国际药理联合会又将钙通道阻滞剂分为三类:I类是选择性作用于L型钙通道的药物,其又细分为三个亚类:Ia类二氢吡啶类,Ib类地尔硫草类,Ic类苯烷胺类;II类是作用于T、N、P型钙通道的药物;III类是非选择性通道调节剂。在选择性的L型钙通道中,多数药物的结合部位在分子结构的A1亚单位,根据A1亚单位上不同结合位点,CCB在结构上主要分为4类:①二氢吡啶类:硝苯地平、非洛地平、尼索地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼伐地平、拉西地平、依拉地平、马卡地平、贝尼地平等;②硫氮酮(1,5-苯噻嗪衍生物)类:硫氮酮、克伦地平、二氯呋利等;③苯烷(维拉帕米)类:维拉帕米、加洛帕米、噻帕米、戈洛帕米等;④氟桂利嗪类:氟桂利嗪等[2,3]。
二氢吡啶类钙通道阻滞剂(DHP-CCB)在控制收缩压和舒张压上和其他药物效果相同,与其他降压药合用,效果和安全性更好。在老年单纯收缩期高血压患者,应用DHP-CCB明显降低肾功能不全和痴呆。DHP-CCB与β-受体阻滞剂合用于冠心病患者中,效果和安全性更好。DHP-CCB能够改善蛛网膜下腔出血预后。在抑制分娩中,DHP-CCB较其他抑制分娩药更有效,安全性更好[4]。现将近年来的一些研究进展综述如下。
1 新型长效钙通道阻滞剂的问世
1.1 贝尼地平 贝尼地平是新的第二代长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂。于丽平等[5]从试验证实,贝尼地平与氨氯地平一样能有效降低原发性轻中度高血压患者的血压,且治疗后血清中细胞凋亡抑制因子Fas/APO21的水平均显著低于治疗前。
1.2 尼呋地平 江亚文[6]报道,Meta-分析与betamimetic 比较,尼呋地平延长妊娠期减少早产的成功率更高。结果明显地减少了因早产而需进入新生儿ICU 的病例,这也与降低呼吸窘迫综合征的发生有关,且尼呋地平在产科的应用中未见有致死性副作用的报道。
1.3西尼地平 刘英等[7]报道,西尼地平(clinidipine)是第3代二氢吡啶类钙通道阻滞剂,对L型和N型钙通道均有较强的阻滞作用,具有较好的降压疗效和抗动脉粥样硬化效应。Naoto ASHIZAWA等[8]指出,像其他每日一次用药的二氢吡啶类钙通道阻滞剂一样,西尼地平可以在早上和下午有效地降低反射性心动过速,而且,可以较好地保护肾功能。临睡前使用西尼地平,有可能成为控制早晨高血压的最优化选择之一。
1.4米贝拉地尔 杨永健等[9]在心肌梗死实验动物的研究发现,L和(或)L/T型钙通道阻断剂可不同程度的逆转心肌肥厚及缩小心肌坏死灶的作用,L型慢钙通阻滞剂阿莫地平(amlodipine)能更有效的减轻室间隔肥厚,L/T型钙通道阻滞剂米贝拉地尔(mibefradil)更能缩小心肌梗死病灶。
1.5 乐卡地平 J Tisaire-Sánchez[10]等研究指出,乐卡地平可以使以前未曾控制血压水平或是刚开始用高血压药物治疗的68%高血压患者达到有效控制血压水平。乐卡地平的安全评价良好,到这项研究结束为止仍有98%的患者接受乐卡地平的治疗。经过简短的精神状态检查,患者经过六个月的乐卡地平治疗以后可以提高他们的认知能力。如果患者的血压得到适当的控制,这种情况的改善将会更加明显。这显露出血压的降低与更好的认知能力有关联。在为期8周的比较性实验中[11],对已经服用氨氯地平、非洛地平、肖笨地平控释片或尼群地平,并且,发生钙通道阻滞剂特异性不良反应的受试者换用乐卡地平治疗4周后,然后回到原来治疗药物再使用4周。结果显示,血压水平相当时,乐卡地平组的踝部水肿、面红、皮疹、头痛和眩晕发生率显著低于其他钙通道阻滞剂。研究表明[12,13],乐卡地平同硝苯地平缓释制剂、氨氯地平、非洛地平、硝苯地平肠溶片以及尼群地平的疗效类似,而耐受性良好,常见的不良反应较少。
1.6 马尼地平 Mellitus Roberto FOGARI[14]等通过对比实验得出结论,在伴有II型糖尿病的老年患者中,合用马尼地平地拉普利组与奥美沙坦氢氯噻嗪治疗组显示出同样有效的降低血压水平,而且,表现出良好的耐受性。然而,在这类高危患者中,合用马尼地平地拉普利治疗组有更大的优势,更少出现性血压改变和代谢方面的不良反应。
2 结论
在钙通道阻滞剂的各种不良反应中,大剂量长期应用短效二氢吡啶类制剂可致心肌缺血,诱发出血,血压过低,负性肌力作用和心律失常,并可能增加死亡率,而且这些不良反应与剂量成正相关[15]。近几年来,国内外做了大量关于长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂(DHP-CCB)的循证医学的临床试验,使我们对于这类药物有了深一步的认识,有助于更合理选择高血压药物进行治疗:治疗高血压的随机对照试验(randomized controlled clinical trial,RCT)有,ASCOT[16]和HOT-China[17];保护靶器官的RCT有,ALLHAT[18]和CAMELOT[19];DHP-CCB安全性的RCT:ACTION[20]。从中,我们可以看到DHP-CCB在心血管病治疗的地位非常重要,不仅因为其显著的降压疗效,还体现在抗动脉粥样硬化及保护心脑肾靶器官的效果上。
参 考 文 献
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