辛伐他汀对阿霉素致心衰兔心功能的影响
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【摘要】 目的：探讨不同剂量辛伐他汀对阿霉素所致心衰兔保护作用及其抗心衰的机制。方法：雄性新西兰大耳白兔60只，随机数字表法分为正常对照组（CON）、CHF模型组（CHF）、CHF+辛伐他汀低剂量组（LD-SIM）、CHF+辛伐他汀中剂量组（MD-SIM）、CHF+辛伐他汀高剂量组（HD-SIM）。正常对照组（CON）给予耳缘静脉等体积生理盐水，每周1次，共10周。其余组均给予生理盐水注射液稀释的盐酸阿霉素，按4 mg/kg，每周1次，共10次，而辛伐他汀干预组同时给予低、中、高剂量辛伐他汀灌胃治疗，剂量分别为0.3 mg/（kg·d），
1.5 mg/（kg·d），3.0 mg/（kg·d）。10周后测定大鼠心功能左室肥厚指数、ELISA测定血清中hs-CRP和MMP-13含量。结果：各药物治疗组可不同程度改善左室肥厚，其中辛伐他汀大剂量组与CHF模型组比较差异有统计学意义（P0.05）；各药物治疗组能降低血清中CRP、MMP-13含量（P
【关键词】 辛伐他汀； 阿霉素； 心力衰竭； 左室重构； MMP-13； hs-CRP
心力衰竭（heart failure，HF）是由诸多原因造成心肌损伤或坏死，继而引发心脏结构和功能改变，最终导致心室舒张和/或收缩功能低下，不能满足全身各器官的代谢需求并导致体/肺循环淤血。尽管数十年来得益于理念、技术和药物的进步，然慢性心衰（chronic heart failure，CHF）5年存活率不足50%，已给全社会和患者家庭带来沉重的经济负担，成为心血管领域需要攻坚的最后堡垒。因此如何及早防控HF发生发展尤为重要。迄今研究表明，HF发生发展的基本机制是心室重塑。其中，基质金属蛋白酶（MMPs）是一组降解基质蛋白的水解酶，在心室重塑过程中具有重要作用，可降解所有细胞外基质（ECM）成分[1]。C反应蛋白（CRP）是非特异性急性反应蛋白，HF时其血浆中水平升高，是判断组织损伤程度的较敏感的指标，亦是判断心肌受损程度的重要指标。辛伐他汀作为降胆固醇药物在临床广泛应用，近20年来，关于其降脂外的多效性被广为研究，如辛伐他汀抑制心肌细胞肥厚从而预防心衰的作用受到广泛关注[2-4]。鉴于此，本文探讨辛伐观察辛伐他汀对慢性心力衰竭的心功能的影响和辛伐他汀抗心力衰竭的分子机制，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 实验动物 清洁级雄性新西兰大耳白兔60只，体质量（1200±30）g，由新乡医学院动物中心提供。全部动物饲养在正常昼夜周期的环境中，自由饮水，室温控制在（22±2）℃。
1.2 主要仪器与试剂 美国Bio-rad imark酶标仪，高速冷冻离心机（德国Heraeus公司），RM6240多道生理信号采集处理系统（成都仪器厂），不锈钢手提式压力蒸汽灭菌器（上海申安医疗器械厂），精密电子天平（FA1004）（上海精宏电子仪器有限公司），微量加样器（德国eppendorf公司），辛伐他汀片购自河南省迪康医药有限责任公司，氯化钠注射液（河南天方药业股份有限公司），盐酸阿霉素（上海研生生化试剂有限公司），兔子MMP-13 ELISA试剂盒、兔子hs-CRP ELISA试剂盒（R&D）。
1.3 方法
1.3.1 动物模型制作及取材 60只雄性新西兰大白兔适应性喂养1周后随机分为正常对照组（CON组，12只）、心衰模型组（CHF组，7只）、CHF+辛伐他汀低剂量组（LD-SIM，8只）、CHF+辛伐他汀中剂量组（MD-SIM，9只）、CHF+辛伐他汀高剂量组（HD-SIM，9只）。正常对照组（CON组）给予耳缘静脉等体积生理盐水，每周1次，共10周。其余组均给予生理盐水注射液稀释的盐酸阿霉素，按4 mg/kg，每周1次，共10次，而辛伐他汀干预组同时给予低、中、高剂量辛伐他汀灌胃治疗，剂量分别为0.3 mg/（kg·d），1.5 mg/（kg·d），3.0 mg/（kg·d）。药物干预10周后，将兔称体重（BW）后麻醉致死，迅速取血液、心脏及血管标本并分别进行相应标本处理。
1.3.2 心功能测定 动物称重后，用3%戊巴比妥钠
（30 mg/kg）腹腔注射麻醉，切开颈部、分离右颈总动脉，将之切开后并逆行插入内充0.1%肝素-生理盐水的导管至左心室，停置20 min后，利用RM6240多道生物信号采集处理系统，记录压力曲线，计算出mLVSP（平均心室收缩压）、mLVDP（平均心室舒张压）、mLVP（平均心室内压）、HR（心率）、mdP/dtmax（平均心室内压最大上升速率）、m-dP/dt max（平均等容舒张期室内压最大下降速率）、mt-dP/dtmax（平均心室开始收缩至发生dp/dtmax的间隔时间）。
1.3.3 心肌肥厚指数计算 处死兔子并取血后，迅速取出心脏，分离心底部大血管、心房及右心室，用预冷的生理盐水充分冲洗，滤纸吸干，用分析天平称取心肌重量（HW），左心室（含室间隔）湿重（LVW），以全心/体重和左心室湿重/体重计算心肌重量指数（CPI，HW/BW，mg/g）和左心室心肌肥厚指数（LVHI，LVW/BW，mg/g）。
1.3.4 血浆中CRP、MMP-13浓度的测定 按ELISA试剂盒说明配制标本处理所需的抗凝剂，肝素10 U/mL，动物处死后立即取血注入预冷的内含肝素的试管中，混匀后即刻放入冰水中冷却，随后4 ℃ 3000 rpm离心15 min，取上清液，分别按试剂盒步骤检测CRP、MMP-13的浓度。
1.4 统计学处理 采用SPSS 11.5软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，显著性检验采用多个样本均数比较及两两比较用ANOVA检验（单因素方差分析），组间比较采用Student-Newman-Keuls，以P
2 结果
2.1 实验动物一般情况 从实验第3周起，CHF组兔即开始出现中毒症状，主要体现为精神状态差，活动减少，进食量下降，腹泻，体重增长缓慢，皮毛松软，而辛伐他汀中、大剂量治疗组出现类似症状较晚，程度也轻，数量较少。实验进行到第4～5周，CHF组及各治疗组开始出现腹水，且CHF组出现早，程度较重，腹水及胸水并见的例数多于他组。在整个实验过程中，CHF组有5只，辛伐他汀小剂量组4只，中剂量组3只，大剂量组3只死于明显的心力衰竭。
2.2 心功能测定 通过心功能曲线测定，与正常对照组相比，CHF模型组的各项血流动力学指标比较差异均有统计学意义（P
2.3 心体比及左室肥厚指数 与CHF模型组相比，辛伐他汀治疗组能够不同程度地改善左室肥厚，其中大、中剂量组均有改善作用，而小剂量组未能改善心体比（CPI）及左室肥厚指数（LVHI）（P>0.05）。辛伐他汀大剂量组的改善程度最显著（P
2.4 血浆中CRP、MMP-13浓度 如图3由CRP、MMP-13标准品做出标准曲线，根据标准曲线及直线方程式计算各标本的测量值，CHF组的MMP-13、CRP均高于空白对照组CON和辛伐他汀用药组（P
3 讨论
心力衰竭是一种复杂的临床症候群，为各种心脏病发展恶化的严重阶段，其基本机制是心室重塑过程，在初始心肌损伤后，神经内分泌细胞因子被激活，促进心室重塑，加重心肌损伤和心功能恶化[5-6]。CRP是一种反应机体各种急慢性炎症最敏感的蛋白指标，因其可与肺炎球菌荚膜c多糖物质反应而被命名[7]。
基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）是一组同源的以无活性酶原形式分泌的Zn2+依赖性肽链内切酶。MMP-13属间质胶原酶，是降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅹ等间质胶原的起始酶和限速酶。慢性心力衰竭时MMP-13表达水平增高，并在心室重塑过程中起重要作用。抑制MMPs可改善缺血再灌注损伤的程度，还可抑制MMP介导的继发性血管生成作用[8]。
基础研究发现他汀类药物具有抗炎作用，它能够明显下调炎症标记物CRP[9]，抑制炎症因子和化学因子分泌。临床研究也发现他汀类药物可以降低心血管疾病及其高危患者体内炎症因子水平，升高抗炎症因子水平，改善患者体内炎症状态。辛伐他汀作为他汀类的代表药物之一，有着明确的调脂作用，其在心血管方面的作用尤其是抵抗心肌细胞肥厚从而预防心衰的作用被人们广泛关注。且已有实验表明在大鼠的主动脉瓣狭窄、自发性高血压所引起的心肌肥厚中，辛伐他汀明显减弱了心肌肥厚程度，细胞培养实验也表明辛伐他汀也可以减弱药物诱导出的乳鼠心肌细胞肥厚[10-11]。
本研究通过比较正常组、心衰模型组与辛伐他汀治疗组左室肥厚指数发现，与正常对照组比较，心衰模型组左室肥厚指数明显增高（P
参考文献
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（收稿日期：2013-10-31） （本文编辑：欧丽）