吡柔比星膀胱灌注防治膀胱癌术后复发观察

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【摘要】 目的 评价吡柔比星与卡介苗膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的有效性及安全性。方法 THP 30 mg，每周1次、连用8周;而后改为BGG60 mg，连用10个月。结果 总疗程12个月，平均随访11个月，复发率为7.7%。结论 THP联合BCG膀胱灌注效果好，不良反应少，是较为理想的膀胱灌注化疗药物，值得临床推广应用。

【关键词】 吡柔比星;卡介苗;膀胱肿瘤；复发

荣成市人民医院自2003年1月至2006年12月，对30例浅表性膀胱癌患者术后应用吡柔比星联合卡介苗膀胱灌注治疗，以防止肿瘤复发，经随访观察，疗效满意，现报告如下。

1 材料和方法

1.1 一般资料 本组男21例，女9例。年龄43～83岁，平均58.6岁。肿瘤单发16例，多发14例，5例为复发性肿瘤。所有病例均经膀胱镜病理活检证实为膀胱移行上皮细胞癌。30例中膀胱部分切除者16例。经尿道膀胱肿瘤电切者14例。全部病例术后均经吡柔比星联合卡介苗膀胱灌注治疗，且获得随访。随访时间10～22个月，平均11个月。

1.2 灌注方法

患者术后l周开始用吡柔比星30 mg+注射用水30 ml。常规消毒后置导尿管入膀胱，排净尿液后，注入灌注液。每5 min更换l次，膀胱内保留30 min，每周一次，共8次为一疗程。以后改为卡介苗60 mg+生理盐水50 ml，灌注方法同前; 每30 min更换一次，保留2 h，每月1次，共10个月。术后定期作血常规、尿常规、B超、膀胱镜检查，并记录每次灌注后的全身及局部反应情况。所有患者1年内每3个月行l次膀胱镜复查，1年后每半年膀胱镜复查1次。膀胱镜检如发现可疑病变，即行活检以明确有无肿瘤复发。

2 结果

30例随访9～22个月，平均11个月。所有病例均完成1个疗程治疗，28例膀胱镜检查未见肿瘤复发，无肿瘤复发率为93.3%。所有病例尿常规均示白细胞明显增多，血常规及肝肾功能未见异常。所有病例均有程度不同的尿路刺激症状，最早在2周出现，最迟在6周出现(平均4周)。表现为尿频、尿急、尿痛及膀肌区疼痛，多较轻微。经对症处理后能缓解。轻微血尿1例，自行消失。所有病例均未发现全身严重不良反应。

3 讨论

膀胱癌是泌尿系统最常见且易复发的恶性肿瘤，上皮性肿瘤约占膀胱肿瘤的93.3%，其中移行上皮肿瘤约占88.3%[1]。保留膀胱的膀胱癌术后复发率高，且复发时的分期、分级会提高，浸润能力增强。在膀胱部分切除术后，膀胱灌注治疗是最常用的预防肿瘤复发的方法，选择合适的灌注药物相当重要，药物的作用特性、剂量、浓度和膀胱内保留时间等与临床效果和不良反应密切相关，理想的灌注药物是对肿瘤细胞敏感性高，在膀胱上皮内迅速达到有效药物浓度而全身吸引少、不良反应少，从而显著降低肿瘤的复发率和膀胱全切的机会。目前，用于膀胱灌注的药物主要有生物反应调节剂与细胞毒性药物。其中BCG是公认预防膀胱癌复发最有效的生物制剂之一，其抗肿瘤机制尚不明确，较为肯定的机制有：①诱发局部炎症反应，细胞浸润、渗出、黏膜坏死等起主要治疗作用；②具有一系列的生物免疫作用，提高宿主的免疫功能，增强特异性肿瘤免疫力；③在肿瘤局部起抑制肿瘤生长的作用，故临床已广泛应用。但BCG最大缺点是不良反应发生率高，有膀胱炎，还有血尿、发热、附睾炎、前列腺炎、膀胱痉挛等，反应严重者需停止灌注，或进行抗结核治疗。THP是在阿霉素氨基糖的4’位上加上四氢吡喃的半合成恩环类抗生素。试验研究证实，THP可能通过抑制癌细胞生长和诱导细胞凋亡达到抗肿瘤作用，对移行上皮肿瘤有易感性，亲和力强，弥散速度快，可迅速有效杀伤肿瘤细胞，仅少量吸收入血，毒性反应低，是作为膀胱灌注药的理想选择[2]。其膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的有效性和安全性国内外已有报道。可以使用50 g/L葡萄糖注射液、蒸馏水、生理盐水等作为溶剂。陈晓等[3]认为，使用蒸馏水比较合理，易于溶解，在浓度1 g/L的水溶液中理化性质最为稳定，既能增加其渗透性以发挥最佳药效，又能减少对正常组织细胞的毒性作用，王新平等[4]建议，THP灌注剂量为30 mg(30 ml)，若浓度过高，易使药物过多地渗透膀胱黏膜被毛细血管吸收，增加毒性反应发生率，特别是膀胱刺激症状和血尿发生率高，国外有报道，THP膀胱内保留30、60、120 min时，肿瘤细胞中THP浓度差异无显著性，并认为保留30 min既可获得良好的治疗效果，又可减少不良反应，故本组病例使用THP 30 mg +30 ml注射用水，多数保留30 min。笔者体会膀胱灌注治疗的不良反应主要是由于药物透过黏膜下层血管壁进入血液并刺激该处神经，引起膀胱刺激症状，抗肿瘤浓度的THP对尿道黏膜尤其对有损伤的尿道黏膜刺激性大，因此应严格无菌操作，充分溶解药物，避免尿道内直接灌注，以减少药物对膀胱和尿道黏膜的刺激，减少膀胱刺激症状的发生。轻微的尿频、尿痛、血尿，多可自行恢复，若刺激症状明显，首先要检查药物溶解是否充分和操作是否规范。如果操作方法得当，则需延长给药间隔，同时嘱患者多饮水或降低灌注药物浓度，严重者可暂停灌注，给予糖皮质激素，如泼尼龙30～60 mg，并逐日减量。本组未见严重不良反应发生。

本组病例采用THP联合BC G膀胱灌注术后，早期灌注THP 30 mg/周，共8次用以消灭残留的、脱落的癌细胞或原位癌，后期用BCG 60 mg/月，共10次以巩固疗效，防止复发。本组病例平均随访11个月，无复发率为93.3%，没有明显全身及局部毒副作用。这可能与药物的交替使用，灌注时间的长短，剂量及灌注方法有关。THP联合BCG用于膀胱灌注，对预防浅表性膀胱癌术后复发不失为有效、安全、经济的方法，值得临床应用推广。

参 考 文 献

［1］ 董胜国，纪祥瑞，申东亮，等.膀胱肿瘤893例临床和病理分析.齐鲁医学杂志，1998，13（1）：21-23.

［2］ 叶敏，舒畅，马邦一，等.吡柔比星诱导膀胱癌细胞凋亡的实验研究及预防膀胱癌术后复发的效果.中华泌尿外科杂志，2002，23（1）：16-18.

［3］ 陈晓，李贤，韩志发，等.TURBT术后膀胱内灌注吡柔比星预防复发的临床观察.中国肿瘤临床，2001，28（6）：447-448.

［4］ 王新平，王志平，马永福，等.吡柔比星膀胱灌注预防肿瘤术后复发的研究.临床泌尿外科杂志，2001，23（12）：5241.