中药治疗脑缺血证的研究指标现状分析

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文章编号：1009-5519（2008）10-1515-02 中图分类号：R25 文献标识码：A

中医药治疗缺血性脑血管病历史悠久，积累了丰富的理论知识和治疗经验，并且随着研究方法和理论的发展，对缺血性脑血管病治疗的机制研究也不断深化。由于缺血引起的脑损伤是导致中枢神经系统功能受损的重要原因，防治缺血性脑损伤的研究有重要意义。通过查阅相关资料对中药治疗脑缺血证的研究指标现状进行综述如下。

1 研究指标

1.1 ATP、ADP、AMP的含量：高效液相色谱仪可通过测定脑内ATP、ADP、AMP 的含量，反映大脑能荷值的高低。缺血时[31P]波谱上磷酸肌酸(PCr)峰下降、无机磷(P)峰上升、大脑能荷值下降。刘志龙等[1]在实验中发现补阳还五汤可防止脑缺血再灌注沙土鼠脑组Na+-K+-ATP节活性的降低，药物可能通过调节脑组织能量代谢而发挥抗脑缺血的作用。蒋玉凤等[2]通过测定发现在复灌4分钟时，9602 方可显著对抗脑缺血老年小鼠[31P]波谱的变化，升高其大脑能荷值。王秋华等[3]通过复制低血压伴急性脑缺血小鼠模型，发现丹酚酸B可显著地改善大脑能量代谢，从而得出丹酚酸B通过血脑屏障后作用在不同的环节对机体能量不足的状态得以调整与整合，为保护神经细胞起到很好的作用。同时可用作观察大脑缺血症状的药理学指标。

1.2 超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)：脑缺血后生成的大量氧自由基攻击细胞膜和亚细胞膜，引发脂质过氧化反应，导致细胞代谢及功能障碍。张博生等[4]发现桂枝、茯苓丸加川芎、泽泻能够增加脑缺血和再灌注后鼠红细胞、脑组织及线粒体中的SOD；同时降低脑缺血和再灌注后鼠血浆、脑组织和亚细胞器中红细胞内的MDA水平，这一研究结果充分说明该方对脑缺血有较强的抗自由基作用，可作为抗氧化剂。自由基是指某些原子的外层轨道中有不成对的电子基团，它具有非常活泼的化学性质，可以直接攻击或损伤细胞，并产生更多的自由基基团，甚至引起链式反应。章少华等[5]采用电子顺磁共振和自旋捕集技术通过体外实验证实了通络熄风注射液能有效清除超氧阴离子自由基和羟自由基，并可抑制脑缺血再灌流过程中大鼠脑组织发生脂质过氧化反应造成产物丙二醛(MDA)生成量的增多，从而减轻脑损伤。在中药复方制剂中，翁超明[6]以芳香开窍法用醒脑静注射液对脑梗死患者进行研究，证明可以降低大脑海马区组织中MDA含量，提高SOD活性，有效地清除自由基。雷燕等[7]自拟复圣散，动物实验证实也有上述作用。参芪扶正注射液可使脑缺血大鼠SOD活性增加，过氧化脂质(LPO)含量下降。参麦注射液也有相似疗效。

1.3 一氧化氮（NO），海马N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体及NOS活性：脑缺血晚期，机体代谢生成大量的NO，且NO合酶(NOS) 活性升高，可诱导谷氨酸兴奋毒性，加重缺血再灌注损伤。吴辉文[8]用硝酸还原酶特异性还原一氧化氮(NO)产物的方法，测定大鼠前脑缺血模型中海马、皮层NO释放量的异常变化及离子通道拮抗剂氯胺酮对这些变化的影响。实验结果表明：（1）急性脑缺血后海马、皮层胞内NO含量有不同程度的增高，呈先升后降的趋势。（2）预先腹腔注射氯胺酮，大鼠海马、皮层NO释放量明显低于对照组，与50 mg/kg的给药量差异显著(P

1.4 兴奋性氨基酸毒性及含量：氨基酸作为重要的神经递质，对正常大脑的生理活动有调节作用。脑缺血时，神经元释放的谷氨酸是引起神经元死亡的重要原因。研究表明，除谷氨酸(Glu)具有损伤效应外，甘氨酸(Gly)也有协同作用，其释放增加能扩大脑缺血损害。γ-氨基丁酸(GABA)能抑制兴奋性氨基酸释放或对抗氨基酸毒性。张雨梅等[9]发现桂枝、茯苓丸加减方可明显抑制脑缺血及再灌注模型大鼠血清及脑组织中Glu和天门冬氨酸(Asp)含量升高，这一研究结果充分说明该方对缺血及缺血再灌注引起的兴奋性氨基酸的神经毒性有缓解作用。张博生等[4]发现中药复方（桂枝、茯苓丸加川芎、泽泻）能明显降低鼠脑组织和血清中GLu、Asp Gly、GABA含量，结果差异均有显著性。表明该方有明显的抗脑缺血性氨基酸毒性的作用，有助于缺血性脑水肿的减轻和脑细胞损伤的修复。

1.5 细胞内Ca2+含量：中药具有减轻钙超载的作用。川芎嗪能提高Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，从而减轻脑缺血后引起的脑水肿和减少脑细胞内钙含量。刺五加也具有钙通道阻滞作用，通过阻滞钙通道，减少血管内皮素(ET) 释放，减轻脑水肿和血管痉挛。三七皂苷能拮抗自由基和钙超载作用，减少缺血缺氧对脑组织的损害。红花可拮抗脑缺血再灌注诱导的Ca2+/CaM-PKⅡ活性的抑制。灯盏花素能降低双侧颈总动脉结扎后大鼠脑组织含水量，抑制脑组织Na+、K+、ATP和Ca2+、Atpase活性，以改善离子转运，起到脑保护的作用。天麻素可拮抗EAA毒性。唐民科等[10]为探讨益脑冲剂对实验性脑缺血损伤大鼠保护作用的机理，测定了大脑中动脉凝闭模型大鼠突触体内游离钙离子的含量。这一研究结果表明参麦注射液治疗急性缺血性中风的疗效机制与提高神经细胞耐缺血缺氧能力，抑制细胞内钙超载，从而减轻凋亡。

1.6 神经递质的含量：神经递质合成代谢异常与脑缺血损伤关系极为密切。张崇泉等[11]以多发性脑梗死大鼠模型加注山茛菪碱模拟血管性痴呆(VD)大鼠模型。测得健脑通络方组大鼠大脑皮层去甲肾上腺素、乙酰胆碱、多巴胺及5-羟色胺含量与模型组比较均显著增加，从而可推断该中药治疗VD 的实验室基础部分是提高某些神经递质的合成及代谢。

1.7 生物活性肽[精氨酸加压素(AVP)、生长抑素(SS)]水平：增加脑组织中与学习记忆过程有关的神经肽含量是防治VD的神经生化基础之一。陈松盛等[12]在多发性脑梗死模型基础上，以西药脑复康为对照，观察了醒脑胶囊对VD大鼠海马、皮质脑组织中AVP、SS含量的影响。测定结果显示，中药复方组提高脑组织中神经肽AVP、SS含量的疗效优于脑复康组。

1.8 血流变学指标：血液黏稠度较高、血流速度缓慢致血栓形成，是缺血性脑血管疾病发病的又一重要机制。殷凤等[13]采用高分子右旋糖酐制成大鼠血瘀症模型，观测复方当归饮对其异常的血流变学指标的影响。结果表明，用药后的全血黏度、血浆黏度、血细胞比容及红细胞电泳时间均较用药前有所降低。该实验从血流变学角度证实了该方药具有防治脑缺血的作用。

2 现状分析

综上所述，脑缺血检测的这些指标都能较准确的反映脑缺血的病理症状，为脑缺血的诊断治疗提供重要的参考指导作用。脑缺血证的研究指标应采取多指标相互配合的原则，这样才能更全面具体的判断脑缺血的症状，对选用相适应的治疗作用机制具有很好的指导作用。为达到更好的治疗效果提供保障。活体观察，不需要处死动物的指标，包括神经行为学评价，如运动、感觉、视觉和记忆功能等；电生理学检查，如脑电图、CBF和诱发电位等；神经生化检查，如脑脊液和血液中神经生化的改变等；神经影像学检查，如头部CT， MRI，MRA和功能MRI等。此类指标与临床患者选择观察指标极为接近，能很好的反映出一些机体的脑缺血病症，为临床应用提供了重要的参考价值。凡涉及人为评价指标时，如神经行为学评价，均可采取双盲检测原则。组织病理学及细胞、分子生物学指标，包括梗死面积或体积的测定；神经元、神经胶质细胞的病理变化；原位基因、蛋白表达的变化等来探讨脑缺血后神经细胞病理变化，为防止脑缺血后神经细胞损伤提供理论依据。

目前，中药复方治疗脑缺血的药理研究，大多借鉴西医学现有的脑缺血动物模型，观察中药复方的治疗效果，并探讨其作用机制。由于病理指标的观察所用动物模型均为模拟现代医学发病原理进行复制，故很难准确划分模型证候的归属问题。而辨证论治、方证对应是中医复方治疗学的基本指导思想，模型证候的归属问题如得不到圆满解决，中药复方的特色及优势在动物实验中就难以得到体现和发挥。因此，寻求现代医学病症与中医辨证分型之间的内在联系，尽快建立中医证候的客观综合指标体系，进而复制出符合该指标体系的中医证候动物模型，已成为现代中医药实验研究中迫切需要解决的一个问题，也是中西两种医学交叉研究面临的热点及难点。

参考文献：

[1] 刘志龙，宋含平，邓常青，等.补阳还五汤对沙鼠脑缺血损伤细胞凋亡的影响及机理研究[J].广州中医药大学学报，2000，17(4)：318.

[2] 蒋玉凤，潘彦舒，黄启福，等. 9602 方对脑缺血再灌小鼠脑能量代谢的影响[J]. 中国病理生理杂志，2000，16(11)：1167.

[3] 王秋华，蒋玉凤，汪芸，等.丹酚酸B对低血压小鼠脑缺血能量代谢的影响[J].北京中医药大学学报，2006，29(12)：821.

[4] 张博生，徐运. 中药复方对缺血鼠脑和血中氨基酸变化的影响 [J].中医药学报，1997，4：48.

[5] 章少华，傅仁杰.通络熄风注射液对氧自由基和脂质过氧化反应的影响[J]. 中日友好医院学报，1996，10 (1)：37.

[6] 翁超明.芳香开窍法对脑梗死患者神经元保护作用的研究[J].北京中医药大学学报，2001，24 (6)：58.

[7] 雷 燕，黄启福.复圣散对高脂大鼠缺血再灌注后的脑保护作用[J].中国中医基础医学杂志，1999，5 (12)：22.

[8] 吴辉文.氯胺酮对脑缺血诱导大鼠海马皮层一氧化氮变化的影响[J].江苏临床医学杂志，2002，6(6)：514.

[9] 张雨梅，谢恺舟，王以兰.桂枝茯苓丸加减方对脑缺血及再灌注过程Ca2+、氨基酸水平的变化研究[J].中国中药杂志，1998，23 (9)：558.

[10] 唐民科，徐秋萍.益脑冲剂对实验性脑缺血损伤保护作用的机理研究[J].中药药理与临床，1996，12(2)：29.

[11] 张崇泉，孙兆泉，张炜宁，等. 健脑通络胶囊对血管性痴呆大鼠大脑神经递质的影响[J].中国医药学报，2000，15 (1)：33.

[12] 陈松盛，王敬卿，李 锐，等. 补肾活血中药治疗血管性痴呆的实验研究[J].中国中医基础医学杂志，2000，6 (1)：39.

[13] 殷 凤，祝寿芬，郭玲琳，等.复方当归饮对大鼠及心脑血管缺血性疾病患者血流变学的影响[J].山西医科大学学报，2001，32(2)：149.

收稿日期：2007-12-02 修回日期：2007-12-17