头孢唑肟钠的合成

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【摘要】 简化头孢唑肟钠的合成路线。方法 以7氨基3去甲基3头孢烷酸为原料,与2(2氨基4噻唑基)2甲氧亚胺乙酰苯并噻唑硫酯反应制得头孢唑肟酸,再与异辛酸钠反应制得头孢唑肟钠。结果与结论 所制得的产品质量好,产率达874%。本方法操作简便,适于工业化生产。

【关键词】 头孢唑肟钠;合成;7氨基3去甲基3头孢烷酸

Abstract:Ceftizoxime was prepared through the reaction of 7amino3cephem4carboxylic acid with 2(2aminothiazol4yl)2(Z)methoxyiminoacetic acid Sbenzthiazolyl thioester, followed by the reaction with sodium 2ethylhexanoate. The yield was 87.4%. The synthesis is simple and suitable for industrial production of ceftizoxime sodium. .

Key words:ceftizoxime sodium ;synthesis;7amino3nor3cephem4carboxylic acid

头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium)是由日本腾泽药品工业公司开发,并于1982年首先在日本上市,商品名为ceftizox。本品属第三代头孢菌素抗生素,具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点[1~2],临床上广泛用于治疗各种中、重度感染。

有关头孢唑肟钠的合成,文献[3]报道了2条合成路线。第1条是以7苯乙酰氨基3头孢菌素4羧酸对甲氧苄酯为原料,在C7位侧链引入2顺甲氧亚氨基2(2甲酰氨基)噻唑乙酸,之后脱去C4位引入侧链的保护基团,得到头孢唑肟酸,再与成盐剂制得头孢唑肟钠,此路线多次脱去保护基团,延长了反应步骤,增加了操作程序及生产成本。第2条是以7氨基3去甲基3头孢烷酸(7ANCA)为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟酸再成盐,此路线副反应较多,所得产物需经柱层析纯化。

结合国内实际情况,本文对第2条路线进行改进,以7ANCA为原料,与2(2氨基4噻唑基)2甲氧亚胺乙酰苯并噻唑硫酯(AE活性酯)缩合制得头孢唑肟酸,再与成盐剂反应得头孢唑肟钠。合成路线见图1。

1 实验部分

1.1 主要试剂和仪器 7氨基3去甲基3头孢烷酸(7ANCA,浙江台州新星制药厂),2(2氨基4噻唑基)2甲氧亚胺乙酰苯并噻唑硫酯(AE活性酯,山东沂源制药厂,HPLC法纯度99.7%),其他试剂为工业品。

Brucker 400 核磁共振仪,Agilent 1100高效液相色谱仪。

1.2 头孢唑肟酸的合成[4~5] 取7ANCA10 g(0.050 mol)加入二氯甲烷160 mL中,搅拌成混悬液,室温下滴加三乙胺14 mL(0100 mol),滴毕,搅拌10 min,将AE活性酯1936 g(0.050 mol)加至上述溶液中,在25~30 ℃反应5 h。反应毕,用200 mL×2水提取,合并水相,滤过,将水溶液调pH至5.5,加入活性炭0.2 g,室温脱色30 min,滤过,水洗滤饼,合并滤液,用2 mol/L盐酸将滤液pH调至2.0,析出淡黄色固体,滤过,用二氯甲烷(30 mL×3)洗滤饼,真空干燥,得头孢唑肟酸17.3 g,收率90.3%,HPLC归一化法纯度99%以上。

图1 头孢唑肟钠的合成路线(略)

Fig.1 Synthesis of ceftizoxime sodium

1HNMR (DMSOd6) δ:3.34~3.66(2H,m),3.84(3H,s),5.09(1H,d,J=4.8 Hz),5.81(1H,dd,J=4.8 Hz,8.4 Hz),6.47~6.49(1H,m),6.73(1H,s),7.23(2H,s),9.61(1H,d,J=8.4 Hz),数据与文献[3]一致。

1.3 头孢唑肟钠的合成 取10 g(0.026 mol)头孢唑肟酸溶于20 mL去离子水中,搅拌成混悬液,在5 ℃下滴加三乙胺4.1 mL(0.029 mol),搅拌溶解,加入活性炭0.2 g,脱色30 min,滤过,少量水洗滤饼,合并有机层,5 ℃下滴加异辛酸钠6 g(0.036 mol)与乙醇10 mL形成的溶液,加毕,搅拌40 min,缓慢滴加乙醇100 mL,析出类白色固体,搅拌2 h,滤过,30 ℃真空干燥4 h,得类白色粉末9.2 g,收率87.4%(文献[3]收率842%),HPLC归一化法纯度99%以上。1HNMR(DMSOd6) δ:3.35(2H,m),3.47(3H,s),4.95(1H,d,J=3.9 Hz),5.62(1H,dd,J=3.8 Hz,6.6 Hz),5.96(1H,m),6.71(1H,s),7.23(2H,s),9.51(1H,d,J=6.6 Hz)。

2 结果与讨论

2.1 C7位缩合方法的选择 文献[6]报道的C7位缩合方法有酰氯法、活性酯法及二环己基碳二亚胺(DCC)直接脱水等方法。酰氯法要求无水操作,且需要在低温下进行;采用DCC做缩合剂时,侧链氨基需保护。综合以上方法,本文采用活性酯法,工艺简单,反应条件温和,所得产物杂质少,产率高。

2.2 成盐剂的选择 据文献[6]报道,合成头孢唑肟钠所选用的盐有碳酸氢钠和氢氧化钠,后者碱性太强易使β内酰胺环断裂开环,前者在成盐后过量的碳酸氢钠难除去,本文采用异辛酸钠/乙醇溶液作为成盐剂,有利于工业化生产,所得产品纯度高,过量的异辛酸钠易除去。

致谢:核磁共振由中山大学测试中心完成,高效液相色谱法由本公司研究所分析室完成,在此一并感谢!

【参考文献】

[1] 钟巍,肖永红.比较头孢唑肟与其他14种β内酰胺类抗生素对β内酰胺酶的稳定性[J].中国临床药理学杂志,2006,22(1):35.

[2] 于守泛.头孢唑肟[J].国外医药抗生素分册,1995,16(6):426.

[3] TAKAO T,HISASHI T.Cephem compounds:US,4427674[P].1984-01-24.

[4] TAKAO T,HISASHI T.Cephem and cephem compounds:US,4604456[P].1983-10-19.

[5] TAKAO T,HISASHI T.New cephem compounds and processes for the production thereof:US,4822888[P].1986-02-19.

[6] IKUO U,TAKAO T.Alkoxyimino dioxy butyric acid derivatives:US,4298529[P].1979-12-10.