CXCL12/CXCR4生物轴与卵巢肿瘤的关系
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摘要：卵巢肿瘤缺乏早期诊断及肿瘤转移扩散是造成低生存率的主要原因。在肿瘤研究中，发现趋化因子cxcl12及受体cxcr4在肿瘤增殖、侵袭、转移、新血管形成等多个过程中发挥重要作用，本文对CXCL12/CXCR4轴与卵巢肿瘤的关系作一综述。
关键词：CXCL12/CXCR4;卵巢肿瘤;转移;
基金项目：广东省科技计划项目（编号：2008B030301019）
侵袭、转移是卵巢恶性肿瘤最主要的生物学特性，亦是导致卵巢恶性肿瘤患者发病和死亡的重要原因。卵巢恶性肿瘤转移有四种途径：（1）盆腹腔种植播散：游离的卵巢恶性肿瘤细胞随腹腔液（早期卵巢癌腹水或腹腔冲洗液）在腹腔内流动并种植，形成广泛转移灶;（2）淋巴转移：是卵巢癌扩散的重要途径，与肿瘤分期、组织类型和分化程度密切相关;（3）直接蔓延：卵巢恶性肿瘤可直接浸润周围组织器官，仅限于浆膜层，较少侵犯器官实质;（4）血型转移：较少见，可转移至肝、肺脑、皮肤等处[1]。研究证实，CXCL12/CXCR4生物轴在肿瘤的增殖、肿瘤血管生成、侵袭转移等多个环节发挥着重要作用，本文就CXCL12/CXCR4与卵巢肿瘤的关系作一综述。
1.CXCL12/CXCR4的生物学特性
趋化因子（chemokines）是一组对白细胞等有化学趋化作用的分泌型单链蛋白质，含有4个保守的半胱氨酸，根据N端半胱氨酸的个数和空间位置，分为C、CC、CXC、CX3C四大类。趋化因子12归属于CXC家族，又称基质细胞源性因子（stromal cell derived factor 1，SDF-1，CXCL12），由基质细胞产生，在胚胎发育生长期间，持续表达于骨髓和其它组织，如皮肤、心脏、肺、脑皮质等，对B淋巴细胞、骨髓髓系细胞和神经元形成以及心血管内皮细胞发育成熟起到不可或缺的作用。趋化因子受体（chemokine receptor）是一类介导趋化因子行使功能的GTP-蛋白偶联的七次跨膜受体，基于配体分类可分为CR、CCR、CXCR和CX3CR四类。CXCR4 （ chemokine receptor-4，CXCR4）是CXC受体家族中的一份子，有1个胞外N端、3个胞内环、3个胞外环和1个胞内C端;其N端区域（胞外区）与其配体结合，胞内区与 G蛋白耦联，C 端含丝氨酸/苏氨酸，可磷酸化，参与信号转导，CXCR4常常表达在免疫细胞、内皮细胞和表皮细胞上。
CXCLl2与CXCR4之间有高度亲和力和特异性，二者结合构成一个偶
联分子对，CXCL12与CXCR4的N端结合，引发CXCR4的二聚作用， 并与CXCR4和第二胞外环相互作用而启动下游信号通路，可引起靶细胞支架重构、黏附于内皮细胞、定向迁移。CXCL12/CXCR4生物轴参与的主要病理生理改变归纳如下：（1） 参与胚胎发育过程;（2）诱导造血细胞的生成、分化、迁移及归巢;（3）介导免疫及炎性反应;（4）诱导新生血管形成;（5）调节肿瘤的发生、发展、粘附、侵袭、转移;（6）介导 HIV 感染;（7）介导干细胞的迁移[2-5]。
2. CXCL12/CXCR4在卵巢肿瘤中的表达
正常卵巢表面上皮不表达CXCL12、CXCR4，但二者在卵巢皮质中的卵细胞内被检测出[2]。正常腹膜虽有CXCL12mRNA表达，但显著低于癌组织[3]。Scottond[4]等发现，在卵巢良性肿瘤和交界性上皮性肿瘤中CXCL12表达于肿瘤细胞胞质，CXCR4多表达于细胞核，猜测可能与CXCR4受体在激活的过程中从细胞膜进入细胞质有关。卵巢癌原位灶中二者共表达肿瘤细胞质内。在卵巢癌患者的盆腔、腹主动脉旁淋巴结组织中发现均有CXCL12表达，CXCR4mRNA及蛋白表达水平在卵巢癌转移灶中明显高于原发灶。在卵巢癌腹腔积液中检测出CXCL12表达水平与积液量正相关。
对CXCL12与CXCR4的表达与卵巢肿瘤预后的关系，国内外研究者进行了相关报道。蒋玉萍[5]等对临床卵巢肿瘤患者进行跟踪随访，CXCR4+患者中位数肿瘤无进展生存时间和总生存时间（15个月、27个月）明显短于CXCR4-表达者（>21个月，>32个月，分别为P
3. CXCL12、CXCR4与卵巢癌的侵袭、转移的关系
卵巢癌的增殖、侵袭、转移是多因素参与的多层次、多步骤的有序过程。肿瘤细胞须通过突破细胞外基质才可发生浸润、转移，因此，降解细胞外基质是促进肿瘤发生发展的首要条件。Xue等在卵巢肿瘤细胞实验中发现，CXCL12促进细胞浸润的机制是有赖于整合素αvβ6作用于其下游因子p38MAPK 和PI3K/Akt进而上调尿激酶型纤溶酶原激活物系统（uPA）完成的[8]。而CXCR4与表皮生长因子受体（EGFR）的相互作用可促进基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达[9]。另外，Miyanishi N[10]对CXCR4与蛋白水解酶关系的研究发现，在去除CXCR4的作用后，uPA和MMP-9的分泌也降低了。
肿瘤新生血管不仅为肿瘤组织的生长增殖提供氧、营养及物质代谢，也为浸润和远处转移提供了便利，而血管内皮生长因子（VEGF）是诱导血管形成的重要因子。燕霞[11]等卵巢肿瘤体外实验研究发现，VEGF-C与CXCR4表达的成正相关，并提出VEGF可能通过某种机制调节CXCR4的产生或表达，形成VEGF-C-CXCR4信息通路，促进肿瘤细胞向特定器官转移。
4. CXCL12/CXCR4与卵巢癌干细胞的关系
研究证实，CXCL12/CXCR4不仅有诱导、促进正常干细胞迁移的作用，对恶性肿瘤干细胞的转移也起到不可小视的作用。CXCR4+的肿瘤干细胞能沿着SDF-1浓度梯度趋化至高表达SDF-1的器官，包括淋巴结、肝脏、骨髓等，而这些器官正是肿瘤转移的常见部位[12]。另外，在低氧环境中，缺氧可通过上调CXCR4等的表达，凋亡减少，抑制DNA修复，增加肿瘤的耐药性和侵袭性，从而促使肿瘤发生及发展。卵巢癌干细胞在低氧壁龛环境下可促进缺氧诱导因子-1（HIF-1）高表达，进而调节下游分子VEGF、CXCR4等使卵巢癌干细胞保持未分化状态，从而维持其侵袭、转移潜能[13]。
5. 针对趋化因子轴的卵巢肿瘤治疗
根据以上对卵巢肿瘤的侵袭转移机制的解读，可以推测，对治疗恶性肿瘤的治疗可借助阻断CXCL12/CXCR4生物轴或其下游信号通路的作用来实现。据此，众多学者进行了大量的实验研究。
双螯环类化合物AMD-3100是应用较多的一种CXCR4 阻断剂，它与CXCR4 作用后，无需内化便发生强大、直接的交互作用，从而抑制 CXCL12 与 CXCR4 结合和信号下传。蒋玉萍[5]等人通过体外实验发现，CXCL12促进细胞增殖、迁移、分泌整合素β1和VEGF-C的作用可被ADM3100抑制，同时，动物实验结果也显示出ADM3100可抑制卵巢癌裸鼠皮下移植瘤的生长。
CTCE-9908是 CXCL12的类似物，可同CXCL12竞争性的与CXCR4结合，对原发肿瘤具有抑制作用，并在黑色素瘤、骨肉瘤、乳腺癌和前列腺肿瘤动物模型显示抗转移效果。Kwong J[14]等人研究得出，CTCE-9908可通过异常有丝分裂、阻断G2-M等诱导细胞死亡，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。除此之外，趋化因子轴的抑制剂也逐渐增多，如氨基末端区域多肽类抑制剂 T140、TN14003、ALX40-4C等。
另外，还可通过作用于其上游因子HIF-1、VEGF/VEGFR从而降低CXCL12、CXCR4的自分泌和旁分泌，通过阻断下游p38MAPK 、PI3K/Akt等信号通路来达到直接或间接抑制CXCR4/CXCL12轴的作用。
6.结语
CXCR4/CXCL12轴对卵巢肿瘤的增殖、侵袭转移、肿瘤血管新生等多过程发挥作用，趋化因子轴抑制剂，拓开了肿瘤基因治疗研究的新方向，并且，随着研究的不断深入，通过干预趋化因子受体CXCR4/CXCL12轴而抑制肿瘤的生长的治疗方法将可能用于临床。
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