髓样细胞触发受体1诊断成人脓毒症准确性的Meta分析
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[摘要] 目的 探讨髓样细胞触发受体1（Triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）诊断脓毒症的准确性。 方法 计算机检索CNKI、万方、维普、MEDLINE、EMBASE、COCHRANE图书馆等数据库，检索时间为建库至2012年9月，筛选TREM-1诊断脓毒症的文献。使用Meta-Disc 1.4和Stata version 12.0软件检验每篇文献间的异质性，并根据异质性结果选择相应效应模型进行加权定量合并，计算敏感度、特异度等指标。绘制受试者工作特征曲线（SROC）并计算曲线下面积（AUC）。使用QUADAS工具对纳入文献进行质量评价。 结果 最终纳入8篇文献行meta分析，TREM-1诊断脓毒症的合并敏感度和特异度分别为0.69（95%CI：0.66～0.72）和0.74（95%CI：0.70～0.77），合并阳性似然比（PLR）和阴性似然比（NLR）分别为3.36（95%CI：2.23～5.07）和0.29（95%CI：0.19～0.43），诊断比值比为14.81（95%CI：6.14～35.71），AUC为0.87，Q指数为0.80。 结论 TREM-1对于脓毒症的诊断具有一定的价值，还需进一步研究其诊断脓毒症的准确性。
[关键词] 髓样细胞触发受体1；脓毒症；Meta分析；诊断价值
[中图分类号] R631.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）02（b）-0045-04
脓毒症是感染所致全身炎症反应综合征（SIRS），可发展至感染性休克、多器官功能障碍综合征（MODS），病死率高，预后差[1]。有研究显示，早期治疗脓毒症可明显提高患者生存率，改善预后[2-3]。血培养虽然是脓毒症诊断的金标准，但耗时长，阳性率低。目前临床实验室常规的炎症指标，如外周血WBC、C反应蛋白（CRP）、降钙素原等，敏感度和特异度都不高，不能及时区分脓毒症和非感染性SIRS。髓样细胞触发受体1（TREM-1）是一种新型炎症激发受体，由Bouchon等[4]于2000年发现并首次报道。近年来，关于TREM-1诊断脓毒症的价值，国内外已有多篇文献进行了报道。本研究通过Meta分析方法进行定量综合，探讨TREM-1在脓毒症诊断中的价值，为临床诊断脓毒症提供循证依据。
1 资料与方法
1.1 资料来源
数据库：CNKI、万方、维普、MEDLINE、EMBASE、COCHRANE图书馆。中文检索式：“髓样细胞触发受体1”并且“脓毒症”并且“敏感性”并且“特异性”；英文检索式：“Triggering receptor expressed on myeloid cells-1”AND“TREM-1”AND“sepsis”AND“ sensitivity”AND“ specificity”。筛选国内外截止2012年9月公开发表的期刊论文。
1.2 纳入与排除标准
①TREM-1诊断脓毒症的临床研究；②中文和英文文献；③病例组为根据美国胸科医师协会/危重病医学会（ACCP/SCCM）定义的脓毒症诊断标准确诊脓毒症的成人（≥18岁）；④病例组及对照组研究对象均不能少于10例；⑤样本采集与检测在24 h内完成；⑥能从文献中提取或计算获得TREM-1诊断脓毒症的真阳性值（TP）、假阳性值（FP）、假阴性值（FN）、真阴性值（TN）、敏感度、特异度；⑦若同一作者在不同期刊上发表内容相近的文献，则选取数据最完整的1篇；⑧排除会议摘要、病案报道及综述。
1.3 文献的筛选及数据提取
两位研究者（万春、陈珍妮）按上述选排除标准对检索出的文献进行独立筛选，若意见不一致，经讨论决定。分别提取每篇文献一般信息（作者、发表年限及国家、诊断参考标准、检测方法、样本、病例组/对照组例数、阈值），诊断参数信息（从文献中提取或计算获得TP、FP、FN、TN、敏感度和特异度）。
1.4 质量评价
同样由上述两位研究者根据诊断性试验质量评价工具QUADAS（quality assessment for studies of diagnostic accuracy studies）[5]对所纳入的文献独立进行评价。该评价工具包含14个条目，条目结果为“是”，则计为1分，“否”计为-1分，“不清楚”则计为0分，最高14分。若有分歧，经讨论决定。
1.5 统计学方法
应用MetaDisc 1.4及Stata version 12.0软件进行分析。用P值和I2值评估异质性，P < 0.05为异质性差异有统计学意义，采用随机效应模型；P > 0.05为异质性差异无统计学意义，采用固定效应模型；I250%，异质性明显。计算合并敏感度、特异度、阳性似然比（PLR）、阴性似然比（NLR）、诊断优势比（DOR），绘制受试者工作特征曲线（SROC）并计算曲线下面积（AUC）。用Deeks检验法检测发表偏倚。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 纳入研究的基本特征及质量评价
共检索出28篇相关文献，排除重复发表、综述、无对照组、动物实验等20篇，最终纳入8篇文献[6-13]，其中英文6篇，中文2篇。8篇文献共纳入1 266例患者，均为成人，其中脓毒症患者825例，非脓毒症患者441例。所采用的检测样本有血液（7篇文献）和尿液（1篇文献）两种。TREM-1的检测均采用ELISA法。样本采集及检测时间均在入院或诊断脓毒症24 h内。使用尿液检测TREM-1的阈值最低（34.2 pg/mL），使用血液检测TREM-1的阈值73.57～60 000 pg/mL。所有脓毒症患者均经ACCP/SCCM定义的诊断标准诊断[14-15]。
纳入文献的质量均较好，QUADAS评分均≥11分，纳入文献的基本特征及QUADAS评分见表1。
2.2 TREM-1诊断脓毒症的准确性
表2显示，TREM-1诊断脓毒症的合并敏感度、特异性、PLR、NLR及DOR的I2值分别为81.1%、65.6%、73.1%、85.0%、84.4%（均P < 0.05），提示各研究之间存在明显异质性。因此选用随机效应模型计算合并统计量：敏感度为0.69（95%CI：0.66～0.72），特异度为0.74（95%CI：0.70～0.77），PLR为3.36（95%CI：2.23～5.07），NLR为0.29（95%CI：0.19～0.43），DOR为14.81（95%CI：6.14～35.71）。TREM-1诊断脓毒症的AUC为0.87，Q值为0.80。见表2及图1、2。
2.3 发表偏倚
Deeks检验法结果显示，虽然纳入的8篇文献基本呈对称分布，但P = 0.03，表明所纳入的研究存在潜在的发表偏倚。见图3。
3 讨论
脓毒症是感染性因素所致的SIRS，其进一步发展严重可致MODS。临床重症患者，尤其是重症监护病房（ICU）的患者的SIRS临床症状大多相似，不易鉴别脓毒症和非感染性炎症，给早期治疗用药选择带来困扰，严重影响患者的预后。但目前临床上尚缺乏脓毒症诊断的高度敏感和特异的指标。TREM-1主要表达于中性粒细胞、巨噬细胞和成熟单核细胞，但其只在机体受细菌等感染时表达有明显升高，而在非感染性疾病（如银屑病、溃疡性结肠炎、免疫复合物引起的血管炎性病变）中TREM-1表达不升高[16]。本研究旨在探讨TREM-1诊断脓毒症的准确性。
本研究纳入的8篇文献均包含了极易混淆的疾病、研究对象的诊断标准明确统一、采样及检测时间均控制在入院或明确诊断后24 h内，降低了发生疾病谱偏倚、多重参照偏倚、疾病进展偏倚的可能，QUADAS评分均≥11分，提示本研究纳入文献的总体质量较好。
本Meta分析表明，TREM-1诊断脓毒症的合并敏感度为0.69，即脓毒症患者使用TREM-1检测阳性率只有69%，效能中等，提示TREM-1在临床初筛脓毒症患者方面仍具有一定局限性；合并特异度为0.74，即非脓毒症患者中TREM-1检测为阴性的概率为74%，特异度中等，因此如果临床上TREM-1检测结果为阴性还不足以排除脓毒症的可能性。DOR为患病组诊断性试验结果阳性与非患病组诊断性试验结果阳性之比，DOR的取值范围从0到无穷大，DOR值越大，表明该诊断性试验辨别能力越强。当DOR的值为1时，表明该诊断性试验无法区分患病者与非患病者。本研究合并DOR为14.81，提示TREM-1对脓毒症的辨别能力及总体诊断效率中等。似然比也是反映诊断性试验准确性的一项指标，并且更具有临床价值[17]，包括PLR、NLR。PLR越大，则该诊断性试验的误诊率越小，罹患目标疾病的可能性越大。本研究合并PLR为3.36，表明TREM-1的检测结果在脓毒症患者中为阳性的概率为非脓毒症患者的3.36倍，这一中等稍低概率还不能让临床医生有充分把握对脓毒症患者开始或继续使用强有力的抗生素治疗；NLR为0.29，表明TREM-1检测结果为阴性时，该部分检测对象仍有29%的可能性是脓毒症患者，说明阴性结果仍不能低至能排除脓毒症的程度，临床上仍需结合传统检查结果综合判断。汇总受试者SROC是诊断性meta分析过程中综合分析各组研究的敏感度、特异度进而绘制的曲线，其AUC越接近1，反映该诊断性试验的综合诊断效能越高。在SROC曲线中从左上角到右下角作一对角线，其与曲线相交之点即为Q值，灵敏度与特异度在该点具有同一最大值。本研究中AUC=0.87，Q值为0.80，提示利用TREM-1诊断脓毒症的最大联合敏感度和特异度为0.80，TREM-1诊断脓毒症的整体效果较好。
阈值是诊断性试验的阳性判断值，本研究纳入的8篇文献阈值各异，最低73.57 pg/mL（血液），最高60 000 pg/mL（血液）。这可能跟患者基础疾病、感染病原菌、合并症、检测试剂、样本采集者得操作方法、采样的具体时间等不同有关。可见，目前，关于TREM-1诊断脓毒症的阈值尚无统一认识。
综上所述，TREM-1对诊断成人脓毒症具有一定的临床价值，仍需多中心、大样本前瞻性研究进一步探讨TREM-1诊断脓毒症的准确性，目前临床诊断脓毒症尚需结合其他检查指标综合考虑。
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（收稿日期：2012-09-24 本文编辑：李继翔）