B、C基因型与拉米夫定抗HBV疗效的比较

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【摘要】 目的 了解乙肝病毒(HBV)B、C基因型与拉米夫定抗hbv的关系。方法 采用前瞻性和回顾性相结合的方法收集资料，患者口服拉米夫定100 mg/d治疗至少12个月，停药观察至少6个月。采用多引物对巢式PCR法检测HBV基因型。结果 共收集并检测出C基因型24例，B基因型22例。B、C基因型患者的病毒学应答在服药6个月、服药12个月及停药时无统计学意义，停药6个月后的病毒学应答有统计学意义，B基因型优于C基因型。结论 B基因型患者停药6个月后的持续病毒学应答优于C基因型。

【关键词】乙型肝炎病毒；基因分型；拉米夫定

The virology response of lamivudine with HBV genotype B compare with genotype C

ZHOU Dong-sheng,LUO Guang-han,JIANG Jian-ning,et al.Department of Infectious Diseases,the First Affiliated Hospital of Guilin Medical College Guilin 541001,China

【Abstract】 Objective To evaluate the antiviral response of lamivudine treatment between HBV genotypes B and C in chronic patients with HBV infection.Methods Clinical data was collected by prospective method linked retrospective method.The patients with HBV infection received lamivudine 100 mg/d,oral application for at least 12 months and observed regularly until 6 months after drug withdrawal.HBV genotype was determined by the nested PCR with multiple x pairs of primers.Results There were 22 patients of genotype B and 24 of genotype C.The virology respond was not significant difference between genotype B and Genotype C at time of 6 months,12 months and the time of drug withdrawal.It was significant difference at 6 months after drug withdrawal.Conclusion The sustained virology respond with genotype B was higher than with genotype C after 6 month of lamivudine withdrawal.

【Key words】Hepatitis B virus；Genotype；Lamivudine

国外众多报道干扰素抗病毒治疗效果与HBV基因型有密切的关系，但对HBV基因型与拉米夫定抗HBV疗效关系的报道较少，HBV基因型与拉米夫定停药后病毒学持续应答的关系更鲜有报道[1,2]。为此我们结合近年来拉米夫定在我国的广泛使用和HBV基因型在我国的分布情况，探讨B、C基因型与拉米夫定抗HBV疗效之间的关系，为临床治疗前评估、优化治疗方案提供依据。

1 材料和方法

1．1材料来源 血清采自2000年1月至2004年10月广西医科大学第一附属医院门诊和住

院患者，采用前瞻性和回顾性相结合的方法收集资料。所有乙肝诊断标准符合2000年“全国第十次病毒性肝炎学术会议”修订的病毒性肝炎诊断标准[3]。

1．2 患者选择

1．2．1 入选标准 ①年龄16~65岁，治疗前血清HBV-DNA阳性；②服用拉米夫定100 mg/d,疗程至少1年,停药观测至少半年；③患者依从性好，定期复查肝功能、两对半、HBV-DNA定量；④多引物对巢式PCR法检测HBV基因型为B型或为C型。

1．2．2 剔除标准 ①抗 HCV、抗HDV或抗HIV阳性；②肝癌，肝硬化，骨髓抑制，肾功能异常；③有严重器质性疾病，精神病，嗜酒，吸毒；④筛选前6个月用过抗病毒药、免疫调节剂或抑制剂、细胞毒药物或类固醇激素；⑤妊娠及哺乳妇女。

1．2．3 入选对象 共收集到46份病历资料， 其中男33例，女13例；年龄16~51岁，平均32．11岁。包括HBV 无症状携带者14例；慢性乙型肝炎32例，其中慢乙肝重度1例，中度10例，轻度21例。

1．3 疗效评价 ①完全应答：HBV-DNA转阴(荧光定量2个对数级；③无应答：未达上述标准为无应答；④本文将部分应答和完全应答界定为有效，无应答为无效。

1．4 检测项目 取HBV-DNA阳性血清采用多引物对巢式PCR法检测HBV基因型[4];用荧光定量PCR法检测HBV DNA定量。并取停药后HBV DNA阳性时血清用PCR-序列分析法检测病毒前C(PC)和C区基本核心启动子(BCP)突变，主要检测前C区1896变异(GA)及BCP双点联合突变(nt1762AT，nt1764GA)。停药后B、C基因型患者HBV-DNA阳性血清共30份，只扩增出28份，送上海博亚生物有限公司进行正义序列测定，测序结果采用Vector NTI suite 8．0对比软件与HBV A~F基因型标准析核苷酸序列进行对比分析，检测突变位点。

1．5 试剂和仪器

1．5．1 试剂 5 MU/L Taq DNA 合成酶; 10ｍM dNTP;100 bp DNAMarker(大连人宝生物工程有限公司)。HBV基因型引物根据Naito的序列合成[5]；采用Premier 5．0引物设计软件对HBV病毒基因组保守区序列设计引物。

1．5．2 仪器 美国Thermo BX2 Thermal cycler,美国Bio-Rad公司GelDoc 2000 凝胶电泳成像分析系统。

1．6 统计学方法 用PEMS软件包及SPSS12．0 for Windows统计软件进行分析，两样本均数的比较采用t检验，等级资料及非正态分布资料用非参数秩和检验或Ridit分析。

2 结果

2．1 B、C基因型患者的一般资料见表1。

2．2 不同HBV基因型的病毒学应答结果，见表2。

2．3 将患者分为B基因组和C基因组两组，分别进行Ridit分析，结果见表3。

结果表明：在拉米夫定治疗期间(6、12个月及停药时)，B、C基因型组患者病毒学应答的差异无统计学意义，但在停药后6个月有统计学意义，B基因型的病毒学应答优于C基因型(P

3 讨论

HBV基因型有明显的地理区域性分布,大体如下：基因型A主要流行于美国及北欧国家；基因型B和C主要分布在亚洲及远东地区；基因型D在世界各地均有发现,但主要分布于地中海地区； E型主要见于撤哈拉沙漠以南的西部地区，F型主要见于美洲[6，7]。在我国，HBV 基因型主要是B 型和C 型，但二者的分布也不平行，也存在一定的地域差异即南方以B 型为主，北方以C 型为主；A 型和D型在多数地区也占有一定比例，E型也有个例报道，目前尚未发现F~H 型在国内存在[8]。

关于HBV基因型对拉米夫定抗HBV的影响，目前存在两种截然不同的看法：一是台湾学者Kao等[9]认为B 基因型优于C 基因型，但只观察了29例且无统计学意义；国内回顾性调查了135例拉米夫定治疗1年的患者，拉米夫定有效率在B、C基因型中分别为92．9%和75．9%，B基因型对拉米夫定的应答率高于C基因型[10]；二是Westlabd等[11]认为HBV基因型对核苷类似物的抗病毒疗效并没有影响。我们的研究表明：在拉米夫定治疗期间，HBV基因型并没有显示出对抗HBV疗效的影响，但停药6个月后HBV基因型对其疗效有影响，B基因型的持续应答率高于C基因型且具有统计学意义。

已有HBV基因型致病性研究表明：C基因型病毒复制水平高于B基因型，而高复制HBV易发生病毒变异[6,11]。在我们所观察的患者中，虽然Ｂ、Ｃ基因型患者治疗前病毒复制水平的差异无统计学意义，但是否存在病毒变异的差异，仍有待进一步研究证实。

参考文献

1 Kao JH，Wu NH，Chen PJ，et al.Hepatitis B genotypes and the response to interferon therapy.JHepatol，2000，33（6）：998-1002.

2 Wai CT，Chu CJ，Hussain M，et al.HBV genotype B is associated with better response in interferon therapy in HBeAg(+)chronic hepatitis than genotype C.Hepatology，2002，36（6）：1245-1430.

3 中华医学会传染病与寄生虫病学分会.肝病学分会.病毒性肝炎的诊断标准.中西医结合肝病杂志，2001，11(1)：56-60.

4 温志立,谭德明.多对型特异性引物巢式PCR检测湖南省乙肝病毒基因型.世界华人消化杂志，2004，12(2)：332-335.

5 Naito H,Hayashi S,Abe K.Rapid and specific genotyping system for hepatitis B virus corresponding to six major genotypes by PCR using type-specific primers.J Clin Microbiol,2001,39：362-364.

6 Arauz Ruiz P，Norder H，Robertson BH，et al.Genotype H：a new Amerindian genotype of hepatitis B virus revealed in Central America.J Gen Virol，2002，83(8)：2059-2073.

7 Swenson PD,Van Geyt C，Alexander ER,et al.Hepatitis B virus genotypes and HBsAg subtypes in refugees and injection drug users in the United States deter mined by LI PA and monoclonal EI A.J Med Virol，2001,64(3)：305-311.

8 刘映霞,胡国龄,谭德明.乙型肝炎病毒基因型和血清亚型在我国部分地区的分布及其特点.中华流行病学杂志，2001，22(10)：348-351.

9 Kao JH,Chen PJ,LaiM Y,et al.Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology,2000,118（3）：554-559.

10 周建良,吴诗品.慢性乙型肝炎病毒基因型与拉米夫定疗效关系的研究.中西医结合肝病杂志，2003，13(6)：332-334.

11 Westland C,Delaney WIV,Yang A,et al.Hepatitis B riras genotypes and virologic response in 694.Patients in phase ill scudies of adeforir dipivoxil. Gastroen terology,2003,125:107-116.