中药靶向制剂的研究现状及其前景

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摘要：根据近十年来发表的有关靶向制剂的论文和专著，并结合其在中药现代化发展战略中的地位和作用，通过介绍靶向制剂的要素和评价参数，探讨了主动靶向、被动靶向、物理化学靶向等三个方面，阐明了中药靶向制剂的研究现状，并提出了中药靶向制剂的发展趋势及前景。

关键词 靶向制剂 脂质体 微球

近20年来,医药科学迅猛发展,药物种类日益繁多,制剂不仅在数量、品种上大幅度提高，而且在质量、剂型更新方面也有很大的进展，制剂按历史发展过程可划分为四个时代，第一代是常规制剂，第二代是肠溶制剂，第三代是缓、控释制剂，第四代是靶向制剂。

1 靶向制剂的概念

靶向制剂亦称靶向给药系统(targeting drug systerms,TDS)，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞的给药系统。靶向制剂可利用载体将药物选择性地积集于作用部位而发挥药效，以达到高效而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物。靶向制剂被认为是抗癌药的适宜剂型所以其最初意指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断拓宽，从给药途径、靶向的专一性和持效性等方面均有突破性进展，故还应广义地包括所有具靶向性的药物制剂。

2 靶向制剂的分类及作用特点

按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等；按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统；按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等。而如果根据要达到特定部位的靶向要求，分为三大类，即被动靶向、主动靶向、物理化学靶向。

2.1 被动靶向制剂 即为自然靶向，一般的微粒给药系统具有被动靶向的性能，实现被动靶向的机制在于微粒的大小（0.1∽3um的微粒）。靶向系统发展包括前体药物合成和药物载体。主要包括脂质体、微球、纳米粒等。

2.1.1 脂质体 脂质体（LS）是一层或多层脂质双分子膜以同心圆的形式包封而成的微形球状体。脂质体在体内通过内吞作用被网状内皮系统作为异物吞噬，或通过细胞融合作用进入靶细胞，进入溶酶体裂解释放出药物。脂质体可以作为抗癌、抗寄生虫和原虫药物的载体，同时具有控释、提高疗效和增加药物稳定性等优点。

2.1.2 微球 微球(MS)是近年来发展起来的新剂型。微球沉积于肺部可以延缓药物的释放，且可保护药物不受酶水解。改变制备工艺，可获得大小、形状和孔隙率等均符合要求的微球。上述性质决定微球为较好的肺部给药制剂。吴海珊等以交联壳聚糖为载体，制备了绞股蓝总皂昔缓释微球，在水和人工胃液中均具有显著的缓释作用。曾凡彬等用乳化法制备了盐酸川芍嗓明胶微球，

2.1.3 纳米粒 纳米粒也被称为毫微粒(NP)，它是作为一种固态胶体药物释放体系，并将药物溶解，夹嵌包裹或吸附于血管的直径大约为4um，直径小于1um的粒子，如纳米粒很容易通过这些毛细血管。这样，纳米粒通过非胃肠道途径给药可以达到缓释以及在特定组织或靶位组织释药的目的。纳米粒具有被动靶向性，被动靶向的真正靶标是细胞内的溶酶系统。载体包裹的药物进入循环系统后，并不直接释放人全身循环，而是被网状系统(RES)摄取，60％~90％分布在肝内，通常纳米粒能从血液快速清除并浓集于肝，从而达到降低毒性提高疗效的目的。

2.2 主动靶向制剂

2.2.1 抗体介导的靶向制剂 抗体介导是利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的组织或器官。化学免疫结合物在形式上有药物一抗体结合物和药物载体(如LS，NP)―抗体结合物。为提高骨髓靶向的特异性，可利用单克隆抗体或特定受体介导实现主动靶向给药。

2.2.2 受体介导的靶向制剂 体内某些器官和组织中，存在一些特殊的受体，能选择性地识别具特异性的配体。因此，利用受体与配体的专一性结合，将药物与配体共价结合，制成共钝物，就可将药物导向特定靶组织。

2.3 物理化学靶向制剂 利用一些特殊的物理方法也可以实现靶向给药。例如：利用体外局部磁场，引导进入体内的载药磁性微粒到达靶部位。热敏感LS和pH敏感LS虽然可以在靶区特定的环境中释放包封的药物，但不能定向靶区运送药物，而热敏感磁性脂质体研究成功，可以实现定向定量给药。由于这种LS具有磁性，包封的药物在体外磁场的控制下可以将药物定向地运送到靶区。

3 中药靶向制剂的研究动态

3.1 具有专一指向性的靶向制剂 化疗仍是目前常用的癌症治疗手段之一，系通过向肿瘤组织输送药物来杀死癌细胞，但同时对人体健康细胞也有损害。因此研制具有免疫促进作用的靶向制剂，对于根治肿瘤有着重要价值。将脂质体作为天然药物有效成分载体的研究已有报道，例如邓氏等研究了黄诧多糖脂质体的制备方法。由化学稳定性预测黄诧多糖脂质体20℃贮存期为1.44年，并经实验证明黄茂多糖脂质体比黄诧多糖普通制剂具有更加显著的免疫增强效果。

虫草多糖是冬虫夏草所含的有效成分。吴氏等关于虫草多糖脂质体药效学研究的实验结果表明虫草多糖脂质体对于小鼠所致肝损伤的组织有一定保护作用。

3.2 具有靶向和缓（控）释双重功能的靶向制剂 如90年代起国外Klibanor等研究出第二代脂质体，称为空间脂质体(StericallyStabilizedLiposome)或长循环脂质体(long Circulating Liposome)。

以往脂质体因在体内与促进吞噬细胞具有吞噬能力的调理素(Opsonin)结合或通过受体介导途径迅速被单核吞噬细胞降解，故半衰期短，而限制其大生产和临床应用。新一代脂质体因表面含有棕榈酰葡萄糖昔酸或康乙二酵(PEG)等类脂衍生物，能有效地阻止血液中许多不同组分特别是调理素与它的结合，从而降低了与吞噬细胞的亲合力。例如FTS能有效控制小鼠血糖水平，但静脉注射后在体内仅能维持2-3min即迅速消除，研究者将FTS制成含PEG的长循环缓释脂质体，观察其有效控制血糖水平可达4h，提示该PEG脂质体能延长药物在血液循环中的滞留时间，具有缓释作用。

4 中药靶向制剂的前景分析

中药制剂学作为中医中药学主干学科的地位，近年来逐渐受到重视，但有关应用基础研究薄弱，因此加速中药制剂现代化进程是中药现代化发展战略中的当务之急。中药复方具有很好的临床优势，复方药物靶向制剂研究的难点之一是体内药动学研究。随着研究的深入，国内学者近年认为，研究中药一种或几种已知有效成分的体内药动学，同研究化学药物无明显不同，主要是运用先进的仪器分析方法，对其中已知有效成分进行血药浓度测定。

从中药蹬弹理论的基点出发，单味中药和复方中有效成分均是具有多靶点作用的物质基础。随着中药复方的生物药剂学、药物动力学和体内药效学研究的深入，结合病理生理学基础，复方制剂的有效物质基础一旦被阐明，“多靶点理论”也将被实验所证实。当然，中药复方靶向制剂的研究不仅应以中医药理论为指导，而且还应达到高效低毒(或无毒)，难度还是比较大的，但中药复方靶向制剂的研究亟待进行。

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