肿瘤合并糖尿病患者的临床处理

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专家简介

于常华，医学博士，副主任医师，硕士研究生导师，哈尔滨医科大学附属第二医院肿瘤内科生物治疗病房副主任。现担任中国抗癌协会临床康复与姑息专业委员会委员，中国时间生物医学专业委员会委员，黑龙江省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员，黑龙江省抗癌协会生物治疗专业委员会委员。对乳腺癌的综合治疗、恶性肿瘤的生物治疗有较深的研究。

病例简介

患者，女，58岁，因右乳腺癌在外院行右乳腺癌改良根治术，术后病理：肿物2.5 cm×3 cm×2cm，右乳腺浸润性导管癌3级，（－），浅筋膜（－），腋窝淋巴结阳性1/15，免疫组化：ER（雌激素受体）（+++），PR（孕激素受体）（+），CerbB2（－），ki67：约20%（+），拟行化疗就诊。

月经史：既往月经规律，已停经3年。

生育史：生育2个子女，均健康。

家族史：无家族乳腺癌病史。

既往史：糖尿病史25年，10年前开始使用诺和灵30R治疗，现在剂量为早16 U晚12 U，空腹血糖维持在6～7 mmol/L。

查体：T 36.3 ℃，HR 82次/min，R 14次/min，BP 120/80 mm Hg。浅表淋巴结未触及，右胸壁可见长约20 cm手术疤痕，右乳缺如。双肺呼吸音清，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹平坦，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾未及，无移动性浊音，双下肢无浮肿。

辅助检查：心电图及超声心动基本正常，血常规、肝功能、肾功能在正常范围。空腹血糖6.7 mmol/L，HbA1c 7.2%。

临床诊断：右乳腺癌（T2N1M0）Ⅱb期，2型糖尿病。

治疗策略：近年来，肿瘤治疗模式发生了很大的变化，综合治疗进展很快。现有研究表明，乳腺癌术后辅助化疗和内分泌治疗能够降低患者的复发率，提高生存率。术后放疗能够降低局部复发率，但对生存率的影响还不明确。乳腺癌患者手术后应根据患者乳腺癌分级、区域淋巴结转移情况、激素受体状况及细胞分裂情况决定是否采用术后辅助治疗。

诊断明确：右乳腺癌，T2N1M0，2型糖尿病。患者乳腺癌Ⅱb期，需行术后辅助化疗；同时该患者ER（+++），PR（+），术后辅助化疗结束后需内分泌治疗；但因患者糖尿病史多年，化疗中使用的化疗药物、激素及辅助治疗结束后的内分泌治疗，对患者的血糖将有影响，因此治疗中需两者兼顾，从而达到最佳的治疗效果。

肿瘤和糖尿病的患病率日益增多，两者极易伴发。某些治疗肿瘤的药物会引发血糖的升高， 严重者会导致糖尿病酮症酸中毒；反之，血糖控制不佳会直接影响到肿瘤的治疗和预后。因此，如何既有效治疗肿瘤又能平稳控制血糖是肿瘤合并糖尿病患者临床处理中的难题。

乳腺癌的化学治疗

乳腺癌术后辅助化疗应尽早开始，一般在手术后第7天至1个月内进行。疗程一般3～6个月。乳腺癌对许多化疗药物敏感。单药有：环磷酰胺（CTX）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、甲氨蝶呤（MTX）、表阿霉素/阿霉素（E-ADM/ADM）、紫杉醇（PTX）、多西他赛（TXT）、长春瑞滨（NVB）、吉西他滨（GEM）、卡培他滨（Capecitabine）等。乳腺癌化疗多采用联合用药，一般首选含蒽环类药物的化疗方案，如E-ADM/ ADM、CTX、5-Fu方案；对于老年中危复发危险或有蒽环类药物禁忌的患者可以采用不含蒽环类药物的治疗方案，如CMF方案（CTX、MTX、5-Fu）。区域淋巴结有转移的患者可以蒽环类联合或序贯应用紫杉类化疗药物提高无复发生存率。

2011版《NCCN指南》、2011中国版《NCCN指南》及2011圣加仑（St.Gallen）共识中乳腺癌的辅助化疗包含蒽环类及紫杉类药物已成为目前国际专家共识。因此该患者辅助化疗给予了ACT方案（ADM 60 mg/m2，d1，静脉滴注；CTX 600 mg/m2，d1，静脉滴注，q21d，4周期后PTX 150 mg/m2，d1，静脉滴注，q21d，4周期）方案化疗。

ADM的作用机制以及副反应

作为最常用的化疗药物之一，ADM在肿瘤治疗中占重要地位。ADM为糖甙类抗生素抗肿瘤药，直接插入DNA的双螺旋结构，使DNA链裂解，阻碍DNA及RNA的合成，有破坏细胞膜结构和功能的作用。对各期细胞均有作用。ADM的抗瘤谱广，用于多种肿瘤的治疗。最常见的副作用如下：

1 骨髓抑制 主要表现为白细胞减少，一般用药后10～14天降至最低点，血小板及红细胞也会减少，但一般不严重。

2 心脏毒性 部分患者出现一过性心电图改变，表现为室上性心动过速、室性期前收缩及ST-T改变，与剂量及给药方法无关，一般不影响治疗。部分患者出现延迟性心肌病变，表现为急性充血性心力衰竭，与ADM累计剂量有关。ADM最大累计剂量为550 mg/m2。ADM的心脏毒性和ADM在酶的作用下还原为半醌自由基，与氧反应导致氧自由基形成有关。因此患者化疗期间需定期行心电图及超声心动检查。 3 其他的副反应 （1）消化道反应如：恶心、呕吐，食道炎、胃炎等；（2）脱发等。

PTX的作用机制以及副反应

由于PTX的发现使得肿瘤治疗疗效取得了很大的进展。PTX能特异性地结合到小管的β位，导致微管聚合成团块和束状使其稳定，从而抑制微管网的正常重组，发挥抗肿瘤的作用。PTX的副作用如下。

1 过敏反应 多为I型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。为预防过敏发生，在Taxol应用前12小时及3小时口服地塞米松10 mg，治疗前30分钟给予苯海拉明40 mg肌内注射，西咪替丁300 mg静脉注射。

2 骨髓抑制 主要为剂量限制性毒性，一般在用药后8～10天发生，中性粒细胞减少常见，也可以出现血小板减少。

3 其他 神经毒性、心血管毒性、肌肉关节疼痛、肝脏毒性及脱发等。

新型止吐药优点

临床使用的抗癌药物多有恶心呕吐的副作用，新型止吐药―5-HT3受体拮抗剂的发现，使化疗止吐取得了突破性的进展。化疗过程中化疗药物刺激小肠和迷走神经兴奋引起脑干呕吐中枢释放5-HT3，与5-HT3受体结合激活呕 吐反射，引起呕吐。5-HT3受体拮抗剂阻滞5-HT3与中枢神经系统的化学感受区和消化道传入迷走神经上的5-HT3受体结合，阻止呕吐发生。化疗过程中5-HT3受体拮抗剂常与地塞米松合用可以加强5-HT3受体拮抗剂止吐作用，减轻化疗反应。

乳腺癌的内分泌治疗

许多肿瘤的发生与内分泌有密切的关系。如乳腺癌的发生发展与体内雌激素水平及代谢异常有关。主要有两个途径：（1）视丘下部脑下垂体前叶分泌促卵泡成熟素和黄体生成素分泌雌激素和孕激素；（2）视丘下部脑下垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素肾上腺皮质分泌雌激素和雄激素。因此运用内分泌治疗药物阻滞雌激素产生，达到治疗乳腺癌的目的。

《NCCN指南》指出ER和（或）PR阳性的乳腺癌患者需进行术后辅助内分泌治疗。绝经前患者的内分泌治疗包括卵巢去势、卵巢去势联合他莫昔芬及卵巢去势联合芳香化酶抑制剂，最常用的是他莫昔芬20 mg/ d，总治疗时间5年；绝经后可以服用芳香化酶抑制剂。使用芳香化酶抑制剂可导致骨密度下降或骨质疏松，建议每6个月监测1次骨密度，进行T-评分，必要时可使用双磷酸盐治疗。乳腺癌的辅助化疗和内分泌治疗应遵循先化疗后内分泌治疗的原则，两者同时应用会影响疗效。

肿瘤合并糖尿病患者的治疗

近年来糖尿病的发生率逐年增加，临床上经常遇见肿瘤合并糖尿病患者，化疗可引起血糖代谢异常，因此糖尿病患者抗肿瘤治疗同时，需密切监测血糖，给予恰当的治疗，维持合适的血糖水平。控制血糖的药物包括双胍类、磺脲类、糖苷酶抑制剂、格列酮类、胰岛素、GLP-1受体激动剂、DPP-Ⅳ抑制剂，应根据患者的病情、体重、进食情况、胰岛功能等进行综合考虑。

化疗引起血糖异常的可能相关因素

2006年美国国立癌症研究所（NCI）《常见不良事件评价标准》首次将化疗对肿瘤合并糖尿病患者的影响纳入了化疗毒副作用评价系统。某些化疗药物，如左旋门冬酰氨酶、氨甲蝶呤、环磷酰胺、长春新碱、顺铂、卡铂等可导致血糖升高。目前化疗引起血糖异常的机制尚不清楚，可能与多种因素有关。

1 化疗药物损害胰腺β细胞使胰腺功能降低，抑制胰岛素的合成和分泌。

2 化疗引起肝功能异常，导致肝糖原合成能力减弱，糖异生及胰岛素灭活减弱。

3 肿瘤化疗止吐治疗或使用紫杉类化疗药物治疗时需使用糖皮质激素如地塞米松：地塞米松通过对糖、蛋白质和脂肪三大代谢途径的影响，升高血糖，严重时可诱发糖尿病酮症。

4 肿瘤及化疗本身就是一种应激状态，可能激发潜伏的糖尿病。糖尿病家族史、年龄、肥胖和使用大剂量糖皮质激素是糖尿病的高危因素，因此肿瘤患者化疗过程中需监测血糖。

肿瘤合并糖尿病患者的胰岛素方案选择

糖尿病患者化疗中激素诱发高血糖时，胰岛素是首选治疗药物。根据患者的病情可以使用不同的胰岛素治疗方案：

1 速效胰岛素或类似物+长效胰岛素或中效胰岛素 如早中晚三餐前使用速效胰岛素或速效胰岛素类似物，睡前使用长效胰岛素或中效胰岛素。

2 预混胰岛素或类似物+中效胰岛素 如早晚餐前使用预混胰岛素，睡前使用中效胰岛素。

3 预混胰岛素或类似物 早晚餐前使用预混胰岛素。

4 长效胰岛素 睡前或晨起使用 长效胰岛素类似物。胰岛素剂量需根据血糖水平调整，每3～5天调整1次，每次增减4～8 U，通常总剂量为0.2～0.7 U/kg。

肿瘤患者化疗过程中可能会出现恶心、呕吐，对于合并糖尿病的化疗患者需要与酮症酸中毒、肠梗阻、感染、肝功能不全、药物反应、颅内压升高等鉴别，鼓励患者少食多餐，密切监测血糖，避免低血糖或高血糖。

肿瘤合并糖尿病患者的血糖控制目标

由于肿瘤患者老年人居多，老年人的神经反应比较迟钝或存在神经病变，容易发生“无症状性低血糖”，即患者常常在没有任何征兆的情况下发生低血糖昏迷，因此应适当放宽血糖控制目标。（1）若患者脏器功能和认知能力良好、预期生存期＞15年，应控制HbA1c＜7%。（2）若患者合并其他疾病、预期生存期5～15年，可适当放宽HbA1c＜8%。（3）若患者既往有严重低血糖史、合并其他严重疾病、预期生存期＜5年，则控制目标放宽到HbA1c＜9%即可。

应根据肿瘤患者的身体状况、脏器功能、认知功能以及预期寿命等进行综合考虑，制定个体化的控制目标。

本例患者糖尿病史20年，现合并肿瘤，已应用诺和灵30R治疗，现在剂量为早16 U晚12 U，空腹血糖维持在6～7 mmol/L，HbA1c 7.2%，说明药物剂量合适，不需调整。

ER和（或）PR阳性的乳腺癌患者需接受内分泌治疗，糖尿病者接受他莫西芬治疗可出现高甘油三酯血症，目前尚无芳香化酶抑制剂和糖尿病之间相互作用的数据。

小 结

糖尿病肿瘤患者的治疗在遵循肿瘤治疗指南的同时，需进行特殊的治疗和护理，目前基本所有的肿瘤治疗方案对糖尿病患者都可行，但须对患者心、肝、肾功能进行评估和监测，治疗前、治疗中监测血糖，了解血糖水平和胰腺功能，维持合适的血糖水平，保证合适的营养和能量供应，加强支持治疗，减少治疗相关并发症的发生，保障化疗的顺利进行，提高患者生存质量。