唑来磷酸对成骨细胞功能影响研究进展
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[中图分类号] R977 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4208(2009)03-0028-02
在成年人中，骨重塑是一个不断进行的过程，而且在正常情况下，破骨细胞活性与成骨细胞活性相当。骨重建周期中，由破骨细胞引起的“骨吸收”与成骨细胞引起的“骨形成”间的“偶联”，是维持骨结构完整性及合适骨强度的关键环节，两者失去平衡将引起一系列骨骼相关疾病。唑来膦酸是异环型第三代双膦酸盐类药物，是骨代谢的调节器，它能抑制骨吸收而减少骨基质生长因子的释放，抑制癌细胞粘附于骨基质，降低癌症患者的骨转移发生率。可用于预防恶性肿瘤引起的骨骼相关疾病，延缓骨转移的发生，还有望用于骨质疏松症和变形性骨炎的治疗。但就唑来膦酸对成骨细胞的作用方面报道较少。唑来膦酸是新一代破骨细胞介导的骨吸收抑制剂，对于骨骼的选择性作用是基于它们对矿化骨基质的高亲和力，但是其抑制破骨细胞活性的分子机制还不是十分明确。研究表明唑来磷酸除了对破骨细胞的直接作用外，也直接影响着体外人成骨细胞功能，促进体内骨形成，与同类药物相比，疗效更明显。下面就唑来膦酸对成骨细胞功能影响作一简单综述。
1 促进成骨细胞分化增殖
有学者通过研究诱导体外人成骨细胞分化的模型，发现含氮双磷酸盐唑来膦酸可以提高体外成骨细胞样细胞骨形成潜能。实验应用不同浓度的唑来膦酸作用于成骨细胞，结果显示骨钙素、I型胶原还有碱性磷酸酶活性增高，认为一定浓度的唑来膦酸可以不同程度提高其分化指标的测量值。
Irina使用3种不同的二磷酸盐均观察到成骨细胞数量增加。其机制可能与细胞外信号调节激酶(ERKs)的激活有关。实验中加入硝苯地平(L型电压敏感性Ca通道抑制剂)，二磷酸盐诱导的ERK激活被减弱。这些结果提示二磷酸盐诱导细胞外Ca离子内流激活ERK，导致成骨细胞增殖，影响骨代谢平衡。
2 促进成骨细胞分泌OPG
OPG是一种可溶性蛋白，主要生理功能是抑制破骨细胞产生和成熟以及破骨细胞的活性。骨保护素配体(OPGL)是多种细胞尤其是成骨细胞和激活的T细胞表达的蛋白质，可被OPG结合而失去生物活性。OPGL可能是唯一能够直接诱导破骨细胞分化的细胞因子。骨组织局部微环境中OPG和OPGL表达的相对水平可能是破骨细胞形成及活性的关键，OPG、OPGL均由成骨细胞表达，这就决定了成骨细胞在破骨细胞分化过程中具有关键作用。RANK、RANKL和OPG是近年来发现的肿瘤坏死因子超家族的新成员，在调节骨吸收和骨形成方面起关键作用。OPGL与破骨细胞前体的功能性受体RANK结合而最终诱导破骨细胞分化。而OPG由成骨细胞旁分泌发挥作用，竞争性与OPGL结合，封闭OPGL与破骨细胞前体RANK的结合，从而使破骨细胞内的核因子NF－KB和JNK不能被激活，无法进入细胞核启动转录过程，从而使破骨细胞的分化和活性受到影响。
唑来膦酸可以通过成骨细胞抑制破骨细胞，这种抑制作用可能是通过成骨细胞分泌的影响破骨细胞活性的可溶性旁分泌因子－OPG来调节的。Viereek等研究结果显示，无论是在mRNA水平，还是在蛋白水平，含氮双膦酸盐帕米膦酸钠和唑来膦酸均可增加人成骨细胞OPG的表达，使OPGL/MOPG比率明显下降，并在实验中发现唑来膦酸可消除地塞米松对OPG的抑制效应。Pan等研究结果显示，唑来膦酸不仅可增加成骨细胞OPG的基因表达，且可减少成骨细胞OPGL的基因表达，同样使OPGL/OPG比率明显下降。
3 抑制成骨细胞凋亡
大量证据表明对成骨细胞和骨细胞的抗凋亡作用是抗分解代谢和合成代谢因子的抗骨质疏松作用的重要机制。减少成骨细胞和骨细胞的凋亡与性激素作用于骨的有益的作用有关。抑制成骨细胞凋亡是间接给予PTH或PTHrP的合成作用的重要机制。有研究报道，唑来膦酸能促进成骨细胞增殖和抑制其凋亡，这种作用可能是通过调整成骨细胞细胞外基质蛋白的生成，调节成骨细胞的表达和不同生长因子和细胞因子的分泌。唑来膦酸对成骨细胞谱系细胞的抗凋亡作用是由间隙连接蛋白43的开启和细胞外信号调节激酶的激活介导的。研究表明，无论含氮或不含氮的双磷酸盐抑制成骨细胞和骨细胞凋亡都需细胞外信号调节激酶的激活来实现。
双磷酸盐对成骨细胞谱系细胞的抗凋亡作用与对破骨细胞的作用无关，Noble等人最近研究证实唑来膦酸阻止成骨细胞和骨细胞凋亡的因子浓度很低，而抑制破骨细胞凋亡的浓度是抑制成骨细胞凋亡的浓度的3倍。唑来膦酸对成骨细胞和骨细胞发挥最大抗凋亡作用的浓度是108－107M，而最大抗破骨细胞凋亡浓度为105-104M。
4 促进成骨细胞矿化
Pan B等应用半定量RT-PCR的基因表达分析体外矿化作用的研究显示，唑来膦酸能够促进矿化基质的形成，认为唑来膦酸可以提高体外培养人成骨细胞的矿化程度。唑来膦酸刺激成骨细胞的矿化是因为唑来膦酸与他汀类药物的分子途径相似，即对成骨细胞合成代谢的影响可能是通过对BMP-2和其他骨形成蛋白的增量调节实现的。由此，唑来膦酸可增加骨矿物质密度，降低骨转换率，改善骨骼微结构，刺激骨形成。
5 展望
自1969年Fleisch报道了双膦酸盐类化合物可作用于羟基磷灰石结晶的过程，在体内、体外均具有抑制骨重吸收作用以来，至今人类已合成出双膦酸盐类化合物约300多个(不计盐及多晶型物)，并有多个产品上市。是国际上药物研究的热点之一。骨吸收和骨形成之间的动态平衡是人体骨骼健康存在的前提，唑来膦酸正是作用于两者。总之，唑来膦酸在治疗骨质疏松症方面的卓越地位已是相当稳固，而且其在治疗恶性肿瘤骨并发症方面也显得日益重要。临床医生仍在探索其在风湿病学领域、骨创伤愈合、抑制丙型肝炎病毒的增殖等方面的作用，相信在不久的将来，唑来膦酸在更多领域的发展将会引起人们更大的兴趣。