黑升麻在子宫异位症的疗效评估
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本文作者：鲍时华 王 磊 帅 文 余剑敏 庄桂霞 孙 静 单位：同济大学附属第一妇婴保健院
近年子宫内膜异位症(内异症)的发病率呈逐年上升趋势，发病率高达10%～15%，常见症状有痛经、慢性盆腔痛、痛、月经异常和不孕等，严重影响女性的生殖健康［1］。尽管对内异症的研究日渐深入，但其发病机制尚不清楚，治疗效果也不理想。2007年内异症治疗指南提出［2］:单纯手术后仍有较高比例患者存在内异症病灶和疼痛症状的复发，因此建议在手术治疗后加用GnRH-a。但Gn-RH-a会引起低雌激素症状及骨质丢失，反加疗法是指在使用GnRH-a同时联合各种药物，目的在于减少或消除低雌激素副作用、骨质丢失及血管舒缩症状等，同时又保留GnRH-a的治疗效果。目前，反向治疗的药物以性激素为主，但由于个体差异，药物剂量很难控制，且存在一定的使用禁忌证，使得反加治疗有一定的局限性。我们前瞻性分析了黑升麻和替勃龙在中重度内异症患者腹腔镜术后GnRH-a反加治疗中的疗效，以期寻找较为理想的反加方案，提高GnRH-a使用的依从性及安全性。
1资料与方法
1．1研究对象及分组选择2009年12月至2011年8月在上海市第一妇婴保健院就诊的中重度子宫内膜异位症患者90例，年龄28～46岁，均经腹腔镜手术确诊，所有患者在术前至少3个月未接受激素替代治疗，均无肝、肾等重要器官疾病，无免疫系统疾病。分组:戈舍瑞林组、戈舍瑞林+替勃龙组、戈舍瑞林+黑升麻组，每组30例。3组患者治疗前的一般情况相仿，年龄、身高、体重指数、月经周期及经期天数均无统计学差异(P＞0．05)。本临床实验经我院伦理委员会审批通过，所有患者均已签署知情同意书。
1．2方法
1．2．1用药情况各组患者均于术后第3～5天给予戈舍瑞林3．6mg皮下注射，隔28天注射1次，共3次;戈舍瑞林+替勃龙组和戈舍瑞林+黑升麻组在给予戈舍瑞林同时，分别每天口服替勃龙(2．5mg，qd)和黑升麻(0．28g，bid)至术后3个月。
1．2．2观察指标记录患者术后第3个月月末的激素水平(E2、FSH)、EM、KMI评分、VAS评分、血清BGP、血清CA125、肝肾功能、血脂情况。(1)用化学发光法测定血清FSH、E2及CA125水平，试剂盒购自Roche公司，批内差异＜7%，批间差异系数＜10%。(2)用东芝380型彩色超声仪测定子宫内膜厚度，经阴道超声，超声探头为7．5MHz。(3)用“改良Kupper-man评分法”测定患者治疗末低雌激素状态所致的绝经症状的程度。评分标准:潮热出汗×4，耳鸣麻木刺痛×2，失眠×2，烦躁×2，忧郁，头晕，疲倦，肌肉关节痛，头痛，心悸，皮肤瘙痒，阴道干疼;每种症状按程度无、轻、中、重分别计0，1，2，3分;症状评分=基本分×程度分，各项症状评分总和为总分，满分54分，评分越高则表示症状越明显。(4)用视觉疼痛症状评分法(visualanalogscales，VAS)测量盆腔疼痛、痛经和痛的疼痛程度［3］。0分:无痛;3分以下:轻微疼痛，能忍受;4～6分:疼痛并影响睡眠，尚能忍受;7～10分:强烈的疼痛，疼痛难忍，影响食欲，影响睡眠。(5)用ELISA法测定血清BGP，按骨钙素试剂盒(北京爱迪博)说明操作。(6)用日立7080全自动生化仪测定患者用药后肝肾功能、血脂等变化。
1．3统计学处理用Prism5．0软件统计分析数据，计量资料以x珋±s表示，均数比较用t检验或秩和检验，计数资料以百分比表示，采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。
2结果
2．1各组血清激素水平比较术前各组间FSH和E2水平无明显差异。术后戈舍瑞林+替勃龙组血清E2水平显著高于戈舍瑞林+黑升麻组及戈舍瑞林组(P均＜0．05);戈舍瑞林+替勃龙组血清FSH水平显著低于戈舍瑞林+黑升麻组及戈舍瑞林组(P均＜0．05);戈舍瑞林+黑升麻组和戈舍瑞林组间激素水平无差异(P＞0．05)。见图1。
2．2各组子宫内膜厚度及VAS评分比较用药后三组患者子宫内膜厚度无明显差异(P＞0．05)，VAS评分亦无明显差异(P＞0．05)，见图2。
2．3各组KMI评分及血清BGP浓度比较戈舍瑞林组KMI评分显著高于戈舍瑞林+替勃龙组及戈舍瑞林+黑升麻组(P均＜0．05)，而戈舍瑞林+替勃龙组与戈舍瑞林+黑升麻组间无差异(P＞0．05)。戈舍瑞林+替勃龙组血清BGP浓度显著低于戈舍瑞林组和戈舍瑞林+黑升麻组(P均＜0．05)，而戈舍瑞林组和戈舍瑞林+黑升麻组间无差异(P＞0．05)。见图3。
2．4各组治疗后血清CA125、肝肾功能、血脂水平各组的血清CA125水平、肝肾功能及血脂水平无统计学差异(P＞0．05)。见表1。
3讨论
手术尤其是腹腔镜手术，是治疗中重度子宫内膜异位症的首选，但手术不易完全切净内异症病灶，也不能阻止新病灶形成，还存在手术风险和并发症等问题，由此决定了药物治疗在内异症中的地位。现已证实［4］，术后应用GnRH-a可有效治疗内异症，并可预防其复发，但其低雌激素状态导致的血管舒缩症状及骨丢失问题限制了其长期应用。为提高治疗依从性，并尽可能延长治疗周期，反加治疗的应用浮出水面。反向治疗的基本原理是由Barbieri［5］首先提出的，时至今日，长期应用GnRH-a需联合反加疗法的观点虽已达成共识，但理想的反加治疗方案尚未取得统一。理想的反加治疗方案应不影响GnRH-a的疗效，同时又能增加治疗的安全性和有效性。目前，临床上多采用单孕激素、雌孕激素或雌孕雄激素三类，各有利弊。内异症患者存在雌激素阈值的窗口(E230～45pg/ml)，在此窗口值内内异病灶不易复发，也能预防低雌激素不良反应［5］。因不同个体雌激素的窗口值大小、高低存在差异，故很难控制给药剂量，且激素的反加治疗还存在很多禁忌证。因此，寻找一种新的安全、有效、方便的反加治疗方案迫在眉睫。黑升麻的根茎异丙醇提取物或部分提纯的成分———黑升麻(Blackcohosh)，作为植物制剂，近年来其与安慰剂或性激素的比较研究均提示，其具有缓解围绝经期症状的疗效和安全性，目前被视为激素治疗以外、缓解围绝经期相关症状的良好药物［6，7］。黑升麻提取物成分主要包括N甲基五羟色胺、三萜糖苷和酚类物质，但不包括任何一种“典型的植物雌激素”(如黄酮类、异黄酮类、香豆素类和木酯素类)［6］。世界卫生组织(WHO)最新研究表明，它们已成为激素治疗之外另一种较易接受的治疗方法，用于临床缓解和治疗妇女更年期综合征，包括潮热、多汗和睡眠困难等。美国植物药使用手册肯定了以黑升麻为主的临床研究结果［8，9］。2002年，Liske等［10］对152例围绝经综合征妇女进行随机双盲临床研究，观察黑升麻两种不同剂量的作用，结果发现，两种剂量的疗效和安全性相似，对黄体生成素(LH)、FSH、性激素结合球蛋白(SHBG)、催乳素和E2等及阴道细胞增殖程度均无影响。本研究结果显示，替勃龙组E2水平明显高于黑升麻组和戈舍瑞林组，FSH明显低于黑升麻组和戈舍瑞林组，B超监测各组子宫内膜厚度无明显差异。上述研究均清楚地表明黑升麻无雌激素样作用，在临床应用时较替勃龙更为方便、安全。黑升麻能增加人类骨保护素(OPG)与破骨细胞活化因子(RANKL)的比值，说明其对骨骼系统有积极的作用。实验证明，不同剂量的黑升麻还可消除地塞米松对OPG和蛋白的抑制作用［11］。研究人员还证实，从黑升麻中提取出来的一种配糖三萜化合物能在体外阻止由RANKL引起的骨质疏松症［12］。因此，黑升麻中的三萜化合物可能是一种潜在的治疗骨质疏松症的新类药物。在本研究中，我们发现黑升麻组和戈舍瑞林组患者的血清BGP无明显差异，但两组血清BGP浓度明显高于替勃龙组，说明黑升麻在患者的骨组织保护中不一定有作用，这仍需大样本和长期的临床观察研究。黑升麻的作用并非类似雌激素，而是通过5-HT途径发挥其缓解围绝经期潮热症状的作用［13］。我们对用药后患者进行KMI评分和VAS评分，发现戈舍瑞林组KMI评分明显高于替勃龙和黑升麻组，而替勃龙和黑升麻组间无差异;各组VAS评分无差异。这可能是因为黑升麻直接作用于5-HT受体，对绝经后妇女大脑μ-鸦片受体产生作用，并参与痛觉、睡眠和体温等生理功能的调节，进而缓解和控制绝经症状的发生。我们还比较了黑升麻、替勃龙临床应用的安全性，发现它们对患者CA125、肝肾功能、血脂等未产生不良影响。马晓艳等［6］也进行了一项临床研究，采用多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照设计方法，最终结果显示，黑升麻的疗效等同于替勃龙，但是不良事件发生率明显低于替勃龙。综上所述，黑升麻不含任何激素成份、不影响患者激素水平，不增加子宫内膜厚度;可有效改善血管舒缩症状:潮热，失眠，焦虑，抑郁等精神症状。中重度内异症术后GnRH-a与黑升麻联合疗法可达到缓解绝经症状，改善生活质量，减少病灶复发的效果，同时也是恐惧雌激素致癌以及雌激素慎用或禁用患者的安全有效选择，但黑升麻的更多作用机制还有待于大样本、多中心的进一步临床研究。