PPI与氯吡格雷的“是非恩怨”

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当前的共识认为，接受氯吡格雷＋阿斯匹林治疗的患者应该接受ppi治疗预防胃肠道出血。氯吡格雷通过细胞色素P450改变其活性代谢物。使用氯吡格雷伴有CYP2C19功能下降的患者血小板凝集功能下降，并增加了心血管事件。因为PPI会影响CYP2C19，因此有学说提出PPI可能会干预氯吡格雷的作用。奥美拉唑，而非其他PPI，使氯吡格雷疗效的生物学替代指标恶化。一些观察性研究表明氯吡格雷使用者联用PPI可增加心血管事件(风险/优势比=1.25-1.5)。当效果为轻至中度，则应怀疑随机实验的统计学相关性是否正确。在氯吡格雷使用者中奥美拉唑与安慰剂的随机对照实验并没有显示心血管的差异(风险/优势比=1.02,0.70-1.51)。因此，目前的证据尚不能证实在使用氯吡格雷患者中使用PPI与心血管事件相关，更不用说会导致灾难。虽然如此，一些观察性研究的阳性结果以及生物学模棱两可会使一些健康患者接受PPI可以降低氯吡格雷的疗效这个观点。美国食品药品管理局推荐抑制CYP2C19药物联合使用不应受到鼓励。PPI与氯吡格雷在血浆中的半衰期很短暂，理论上12-20h后分解可预防CYP代谢的竞争性抑制并且使这种潜在的、未被证实的临床作用最小化。PPI应该在早餐服用前使用，而氯吡格雷应该在就寝时服用或者PPI在晚餐前服用，而氯吡格雷则在午后服用。

病例回顾

病例1 58岁男性，有十二指肠溃疡病史3年、幽门螺杆菌感染阳性。1周前发生前间壁ST段抬高心肌梗死（心梗），冠脉造影示前降支中段狭窄90%，置入药物洗脱支架一枚。术后接受阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板和法莫替丁抑酸治疗，目前无明显腹部不适及黑便。患者是否要改用质子泵抑制剂（PPI）预防消化道出血？

病例2 62岁男性，1年前发生急性下壁心梗，冠脉造影示右冠脉中段完全闭塞，置入药物洗脱支架一枚。术后应用阿司匹林、氯吡格雷。患者偶有活动后胸痛，近1月有腹痛症状，粪便潜血（OB）检查阳性。患者是否有必要延长抗血小板治疗时间？

要点回顾

以两例经皮冠脉介入术后接受双联抗血小板治疗的病例为引，福建省立医院郑炜平医师等在温习指南变更历程的基础上，对PPI与氯吡格雷的“是非恩怨”进行了阐述，引发了大家对如何权衡心血管事件和消化道出血风险的思考。文章刊出后，许多医师纷纷发表观点，让我们来看看他们怎么说。

大家观点

北京大学第一医院消化内科王化虹教授、李懿璇医师：目前关于氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）相互作用的报告大多为临床观察性研究，存在很多混杂因素，证据力度较弱，且不同PPI联用的结论亦不一致。

研究显示目前5种PPI（奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑）对CYP2C19活性具有不同的竞争性作用，其中兰索拉唑的作用最强，而泮托拉唑及雷贝拉唑较弱。奥美拉唑主要通过CYP2C19和CYP3A4代谢，母体化合物与CYP2C19的亲和力几乎是其与CYP3A4亲和力的10倍左右。

目前关于PPI和氯吡格雷之间相互作用的证据水平和强度尚不足以改变现有临床实践和指南，但相关争论提示我们须警惕药物间的相互作用。我们在临床工作中应更加注意平衡抗栓治疗与出血风险：①严格按照临床规范使用氯吡格雷，如存在药物冲突问题，应首先关注患者生命安全，选择进一步处理；②对所有接受氯吡格雷治疗者进行出凝血功能等检测，包括便潜血和血常规，必要时进行内镜检查，一旦出血加用PPI并继续密切监测，若仍有活动性出血，须积极处理，如停用氯吡格雷或内镜干预。

从心脑血管疾病角度考虑，氯吡格雷获益可能是明显的。使用氯吡格雷要充分评估其消化道出血风险，对高危患者采取个体化治疗方案，按照临床实际和临床标准正确使用PPI，综合获益与风险，首要保证患者生命安全是我们临床工作的“指南”。

哈尔滨医科大学附属第一医院心内科刘怡希医师：既往PPI影响氯吡格雷代谢的研究多为回顾性分析或小规模研究，混杂因素不能去除，尚不能明确因果关系。尽管美国食品与药物管理局（FDA）已多次联合应用氯吡格雷和PPI的“黑框警告”，但不能一味否定二者联用。应权衡利弊，合理选择治疗策略，在应用氯吡格雷的基础上，“按需”使用PPI。有上消化道出血病史的急性冠脉综合征（ACS）患者心血管事件风险较高，双重抗血小板治疗联合PPI可能是平衡风险与收益的最佳选择。各种PPI对CYP2C19的反应不同，对高危患者选择使用对CYP2C19影响较小的PPI是可行的。同时，新型抗血小板药物已上市，如替格瑞洛，为非前体药物，不经肝脏代谢即有活性，可考虑在高危患者中代替氯吡格雷。目前研究并未发现替格瑞洛与PPI合用可增加不良事件发生。

武汉大学人民医院心内科陈静医师：?现有指南在推荐使用PPI的同时，均表示了对PPI联用氯吡格雷存在心血管不良事件风险的关注。两药联用导致不良反应发生的理论基础在于PPI对氯吡格雷代谢途径的影响。PPI与氯吡格雷联用可因竞争酶的结合位点而发生药物相互作用，其程度和结果取决于PPI对CYP450同工酶相对亲和力的大小。

值得注意的是，PPI对氯吡格雷的抑制作用并非类效应，这是由于各种PPI对CYP2C19的抑制作用不同。各种PPI在不同程度上均降低氯吡格雷的抗血小板能力，但两药联用是否产生不良临床转归尚存争议。

根据目前研究结果，对接受抗血小板治疗的患者应评估消化道出血风险，谨慎选用PPI。泮托拉唑对CYP2C19的影响较小，可作为PPI的首选。普拉格雷或替格瑞洛代谢不受CYP2C19多态性影响，受PPI影响也较小，未来或可作为抗血小板治疗的新选择。

来源：医学论坛网