缝隙连接在脑损伤中作用的研究进展
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摘 要 人体组织细胞间普遍存在缝隙连接(GJ)，将神经细胞连接成为功能性合胞体，维持细胞内外环境稳定及功能。GJ对神经细胞的生长、分化及其生理功能的调节亦具有重要作用。脑组织缺氧、缺血，以及其他损伤等异常情况下，细胞间GJ、Cx43及耦联被打破，导致神经元功能失常及死亡。
关键词 脑损伤 缝隙连接 连接蛋白43(Cx43)
GJ的基本结构及缝隙连接蛋白的分布
GJ是由2个位于相邻细胞膜上互相对应的半通道组成，间隔约2nm，每个半通道由缝隙连接蛋白(Cx)六聚体结构围绕1个水相通道排列构成1个连接小体。连接小体中间管道对接联通相邻细胞胞浆形成GJ通道［1］。
Cx 基因家族编码一大类膜蛋白，其中Cx43蛋白主要在中枢神经系统星形胶质细胞表达。免疫组化方法显示的成年小鼠脑细胞Cx表达类型见表1［2］。
GJ的基本功能
缝隙连接通道直接连接相互耦联细胞的胞浆，允许
对于调节细胞内外离子平衡、提供能量底物、调节细胞体积及传播细胞间钙波等具有重要意义。
此外，近年研究发现，星形胶质细胞能通过GJ向神经元传递信息。有实验证明，电刺激星形胶质细胞，发现靶细胞内Ca2+迅速升高，之后，周围的神经元和星形胶质细胞内Ca2+也相继升高。若用GJ阻滞剂辛醇，则周围细胞内的这种Ca2+升高受到抑制［3］。
GJ在脑损伤中的作用
（1）GJ在外伤性脑损伤中的作用：GJ在脑损伤中所起的作用尚存在争议。一方面，胶质细胞可以有效地移除K+，避免神经元在大规模去极化过程中死亡。另一方面，GJ作为代谢性应激因子传播的通路，产生更广泛的细胞毒性。
Marina等（2002年）将一重物坠落在海马CA1区域，引发谷氨酸依赖的细胞死亡，使用Cx43缺失的小鼠，观察损伤后的组织学变化，提示某些特殊的GJ阻断剂可用来治疗脑损伤和继发性脑损伤。
（2）GJ在缺血缺氧性脑损伤中的作用：Taizan等（2004年）观察了缺血缺氧状态下小鼠大脑星形胶质细胞缝隙连接的功能，提示在缺血性脑损伤中GJ起到保护神经元的作用，Cx43的表达变化直接影响GJ功能的正常运行。
脑损伤发生后，活化的星形胶质细胞对受损神经元所起的作用：一方面，缺血缺氧性脑损伤不仅导致神经元死亡，还能引起胶质细胞增生和周围组织的炎症反应。另一方面，缺血性脑损伤后，星形胶质细胞间的GJ可以将梗死区脑组织与周围正常组织联系起来，对脑缺血区的K+和神经递质进行缓冲和调节，减轻缺血区的损伤，起到保护神经元的作用［4］。
将大脑中动脉结扎2小时后，再进行24小时的再灌注，观察到缺血再灌注性脑损伤导致小鼠的缺血大脑半球皮质和海马结构中Cx43mRNA和Cx43表达水平都显著下降，GJIC明显减少。
新近研究表明，尽管缺血缺氧损伤后胞间耦联减弱，但是细胞间的联系还是存在的，并没有完全中断。通过调节离子及代谢分子的流动和再塑造损害后缝隙连接网络，可能有利于组织细胞存活。
（3）GJ在炎症性脑损伤中的作用：在大脑炎症反应中，活化的星形胶质细胞和小胶质细胞的反应性增生是特征性普遍表现。由缝隙连接介导的高水平胞间通讯是星形胶质细胞表型改变的特征之一。
在小胶质细胞――星形胶质细胞联合培养中，星形胶质细胞的胞间缝隙连接通讯和Cx43合成受到抑制。其机理是小胶质细胞细菌脂多糖的活化，增强了对星形胶质细胞间缝隙连接通讯和Cx43合成的抑制性。体外实验，在活化的小胶质细胞处理过的培养基中，培养星形胶质细胞，模拟出了这种抑制作用。
细胞因子在中枢神经系统的调节、疾病发病、免疫和炎症应答中起重要作用。在中枢神经系统中细胞因子的来源主要是小胶质细胞。在炎症环境下，小胶质细胞能够产生致炎细胞因子和抗炎细胞因子，可以对胶质细胞和神经元环境产生一定的影响。在星型胶质细胞――小胶质细胞炎症模式中，用浓度30%的小胶质细胞与新生小鼠初期星型胶质细胞，以及致炎细胞因子共同培养。致炎细胞因子有肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和干扰素-γ(IFN-γ)。在培养基中加入致炎细胞因子，小胶质细胞活化的圆形吞噬细胞显著增加，由膜静息电位(MRP)去极化导致的功能性耦联减少和星型胶质细胞Cx43表达下降。若在炎症反应发生前，将抗炎介质转化生长因子-β1 (TGF-β1)加入培养基中，星型胶质细胞膜静息电位恢复、功能性耦联重建，小胶质细胞活化亦完成。
小 结
关于GJ在脑损伤中所起的作用，目前仍有争议。在脑组织损伤中，一方面，GJ对神经元起到保护的作用；另一方面，致病因子通过GJ扩散而引起细胞间扩散。究竟是哪种力量占优势，需要进一步的研究证实。缝隙连接及其连接蛋白43在不同类型脑损伤后神经元、神经胶质细胞中的表达变化具有一定的时间、程度规律性，有望为脑损伤形成时间及损伤程度的判定提供新的指标。
参考文献
1 肖波，苏曼.中枢神经系统缝隙连接研究进展.国外医学・生理、病理科学与临床分册，2002，22(3)：205-208.2 杨晓霞，邹晓毅.缝隙连接与神经系统疾病.华西医学，2005，20(1)：195-196.
3 黄建敏.缝隙连接与癫痫的关系.国外医学・神经病学神经外科学分册，2004，31(3)：270-273.
4 王芳.星形胶质细胞对脑损伤后神经元的作用.中华实用医学，2005，7(1)：4-6.