儿童感染EV71肠道病毒与手足口病
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2008年3、4月间安徽阜阳市发生儿童感染肠道病毒ev71疫情，约2500名儿童发病，症状轻者表现手足口病(hand foot and mouth disease, HFMD)、腹泻、皮疹、无菌性脑膜炎、脑炎、心肌炎，严重者表现为急性弛缓性瘫痪，全脑炎 肺水肿或出血等。仅在3、4月份便造成20人死亡，因而受到全社会的广泛关注。卫生部于4月底颁发《肠道病毒（EV71）感染诊疗指南（2008年版）》和《手足口病预防控制指南（2008年版）》。5月2日卫生部决定把手足口病纳入丙类法定传染病管理，实行网络疫情信息直报。2010年4月卫生部为指导医疗机构做好手足口病诊疗工作，手足口病临床专家组结合我国手足口病诊疗实际经验，借鉴世界卫生组织和其他国家、地区相关资料，研究制定了《手足口病诊疗指南（2010年版）》[1][2]。本文对儿童感染病原EV71肠道病毒之手足口病进行综述。
1 病原学
手足口病是肠道病毒引起的夏秋季节常见小儿传染病, 引发手足口病的肠道病毒有20多种，柯萨奇病毒A组16型(coxsackie virus，CAVl6)和肠道病毒7l型(enterovirus 71，EV71)是最常见的致病原，致肠细胞病变人孤儿病毒（enterocytopathic human orphan virus, ECHO，简称埃可病毒）和柯萨奇病毒B组的一些型别也可引起类似病症。所有这些病原型别均属于微小核糖核酸病毒科(Picorna)、人肠道病毒属[3]。
EV71病毒颗粒呈二十面体对称的球形结构，无包膜和突起。直径大约在24-30 nm，核酸为单股正链RNA[1]。病毒粒子的衣壳由VP1、VP2、VP3和VP4四种蛋白结构组成，其中VP1是主要的抗原决定因子，是中和抗体主要作用靶位[4]。
EV71基因组为7.2-8.5 kb核苷酸单股正链RNA，基因组中仅有一个开放阅读框，编码含2194个氨基酸的多聚蛋白，在其两侧为5’和3’非编码区，在3’非编码区的末端含有一个长度可变的多聚腺苷酸尾巴(poly A)。该多聚蛋白可进一步被水解成P1、P2、P3 3个前体蛋白。P1前体蛋白编码VP1、VP2、VP3、VP4 4个病毒外壳蛋白；P2和P3前体蛋白编码7个非结构蛋白(2A～2C和3A～ 3D)。据推测，5’非编码区可能与病毒株的致病性有关[5]。
根据VP1序列的差异可将EV71分为A、B、C三型，型内变异率低于12％，型间变异率为16.5％ ～ 19. 5％。各地流行的病毒株不同，其抗原性存在交叉反应。1970年在加利福尼亚分离的EV71原型株(BrCr-Ca-70)属于A型；1972-1988年在澳大利亚和美国以及1994年在哥伦比亚分离的EV71毒株属于B型[6，7]。亚太地区近年来流行的EV71属于B3、B4、C1和C2型[8]。
2 流行病学
2.1 流行概况
EV71首次被认识是在1969年加利福尼亚发生了幼儿脑炎和无菌性脑膜炎的流行。过去30多年间曾经发生过三次大流行。1975年，保加利亚、匈牙利相继暴发以中枢神经系统感染为主要特征的EV71流行，仅保加利亚就有超过750例病例，149人致瘫，44人死亡。20世纪90年代后期，EV71开始在东亚地区传播。1997年马来西亚发生了主要由EV71引起的手足口病流行，4-8月共发生2628例病例，仅4-6月就有29例病人死亡。死者平均年龄1.5 岁，病程仅2天。1998年6月至10月我国台湾地区的流行中129106例发生了手足口病和红斑疹，其中严重病例405例，死亡78例，83％ 死于肺水肿或出血，91％的死亡患儿小于5岁。在台湾分离出病毒的病人中，EV71分离率为48.7%，同时发现有相当数量病人为CAV16感染。目前世界上几起严重的手足口病暴发流行均由EV71引起，而CAV16则极少导致手足口病的大规模暴发流行[8]。
上世纪80年代以来，我国大陆北京、上海、河北、天津、福建、吉林、山东、湖北、西宁、广东等十几个省（市）都曾有发生手足口病的报道。2000年5-8月山东省招远市小儿手足口病暴发，市人民医院接诊患儿1698例，年龄最小5个月，最大14岁，3例合并暴发性心肌炎死亡。2007年，全国共报告手足口病病例83344例，死亡17例，仅山东省就报告了手足口病病例39606例，北京、上海等大城市也有上万例手足口病病例报告。2008年除安徽阜阳外，部分省份的手足口病疫情较去年也有所上升。病毒分离和血清学实验研究表明，我国1985年以前CAV16是该病的唯一病原，近年的研究结果显示尽管病原仍然以CAV16为主，但EV71在手足口病的病原学中占有越来越重要的地位[9]。
2.2 传染源和传播途径
人是肠道病毒唯一宿主，患者和隐性感染者均为本病的传染源。肠道病毒主要经粪-口和/或呼吸道飞沫传播，亦可经接触病人皮肤、粘膜泡疹液而感染。是否可经水或食物传播尚不明确。发病前数天，感染者咽部与粪便就可检出病毒，通常以发病后一周内传染性最强。病人粪便、疱疹液和呼吸道分泌物及其污染的手、毛巾、手绢、牙杯、玩具、食具、奶具、床上用品、内衣以及医疗器具等均可造成本病传播。人对肠道病毒普遍易感，显性感染和隐性感染后均可获得特异性免疫力，持续时间尚不明确。肠道病毒的各型间无交叉免疫。各年龄组均可感染发病，但以≤3岁年龄组发病率最高。
2.3 血清学流行病学
近年来巴西、新加坡、以及我国台湾省等进行了针对健康人群的大规模的EV71血清流行病学调查。其湾的一项研究是1998年EV71大规模流行为界，选取数千份各年龄段健康人血清样品进行检测。结果表明，母源抗体降低后，抗体阳性率随年龄逐渐增加，约50%≥6岁儿童为EV71血清阳性。0.5-3岁儿童流行后EV71血清阳性率比流行前显著增高。流行期间EV71感染的几率为13%-22%，幼儿比例更高。死亡率在6-11月婴儿中最高。证实缺乏EV71保护性抗体是这个年龄组高感染率和高死亡率的主要原因[10]。流行前缺乏EV71活动可能是1998年大流行的序曲。提示EV71感染可能每几年出现一次。
3 临床表现及诊断
3.1 临床表现
多数患儿为轻症，表现为轻度的发热，多在38~C左右，发病同时或1～2 d内出现典型的、分布在口腔黏膜的溃疡性疱疹及四肢末端的水泡样皮疹，一般无疼痛及痒感，约1周自愈，皮疹愈合后不留痕迹。但重症患儿可出现脑干脑炎、暴发性心肌炎、脑膜脑炎、急性弛缓性瘫痪、肺水肿和肺出血导致死亡。虽然仅有少数患者发生上述严重并发症，但是一旦发生，病死率非常高，约80％患者可在发病后24 h内死亡。
对1998年台湾爆发流行病例的研究发现，发热持续3天以上、体温超过39℃、头痛、精神差、呕吐、惊厥和高血糖是发生中枢神经系统并发症的高危指标；高血糖、白细胞增多、肢体无力是发生肺水肿的高危因素；高血糖对预测发生肺水肿是最有意义的因素[11]。新加坡通过比较2000至2001年本地暴发流行时的死亡病例(7例)与非死亡患儿(131例)之间的临床特征，发现死亡患儿具有较高的呕吐发生率，但是口腔溃疡的发生率低于非死亡患儿，并且非典型体征(包括心动过速、呼吸急促、低血压、高血压、胃肠道出血及神经系统异常)在死亡患儿中的发生率明显高于普通患儿。死亡患儿的白细胞数显著高于非死亡患儿。通过多因素分析发现非典型体征、呕吐、白细胞增高、无口腔溃疡均为死亡病例的预测因素[12]。总之，年龄较小，尤其是年龄在7-12个月的患儿，如果出现持续发热、白细胞升高、呕吐、肢体无力、心动过速、呼吸急促及高血糖等症状体征的患儿要给予高度关注，此类患儿容易发展为重症患儿。
3.2 诊断
依据卫生部《肠道病毒（EV71）感染诊疗指南（2008年版）》和《手足口病预防控制指南（2008年版）》，临床诊断需要根据流行病学资料、临床表现和一般实验室检查作为临床诊断依据。在临床诊断基础上，实验室检测病例符合下列条件之一者即为确定诊断病例：病原核酸检测阳性、分离出肠道病毒、病人血清异IgM抗体检测阳性或IgG抗体4倍以上增高或由阴性转为阳性。另外，在临床中还需要注意与水痘、风疹、疱疹性口炎、疱疹性咽峡炎等相区别。
4 治疗
目前尚没有公认的特效治疗，抗生素治疗无效。对症和支持治疗是手足口病的主要治疗措施。卫生部在《肠道病毒（EV71）感染诊疗指南（2008年版）》中提出了留观或住院指征、小儿危重患者的早期发现、临床治疗等方面的标准。对于临床治疗方面给出了4个阶段标准治疗方案，即手足口病/疱疹性咽峡炎阶段、神经系统受累阶段、心肺衰竭阶段、生命体征稳定期。这种治疗方案参考了我国台湾省在1998年HFMD爆发及随后的临床治疗中总结归纳的重症HFMD患儿分阶段治疗方案，他们将重症HFMD患儿的病程分为4期。第1期为发病期，第2期为脑脊髓炎期；第3期为自主神经功能失调期；第4期为肺水肿期。针对第1期患儿只需对症治疗。第2期患儿须住院治疗，主要包括限制液体入量，对颅内压增高患儿给予渗透性利尿剂，对容量负荷增加患儿给予呋塞米；静脉输入丙种球蛋白；患儿如果出现呼吸困难、心率增快、高血压或低血压、颅内压明显增高或高血糖的表现时，则须入重症监护病房。第3期可进一步分为3A期以及3B期：3A期为高血压伴肺水肿期；3B期为低血压期。3A期的治疗主要包括持续限制液体入量，给予米力农以控制严重高血压及增加心输出量，早期给予气管插管和机械通气治疗肺水肿。加患儿肺水肿持续加重或出现肺出血，或患儿持续低氧血症不能改善，则要给予高频震荡通气治疗。如果患儿血压下降低于该年龄组患儿正常值时，则考虑患儿进入3B期，这时需要及时调整血管活性药物及正性肌力药物的剂量如多巴胺和肾上腺素等。对于第4期患儿，主要给予康复及对症治疗[13]。2010版新的诊疗指南在此基础上又增加了中医中药外用治的方法。
5 预防
全球没有预防EV71感染的疫苗和公认的特效治疗药物。我国刚刚将手足口病列入传染病防治法规定的丙类传染病进行管理，还缺乏充分的本底资料。目前根据EV71流行的特点，其预防与控制主要是通过(1)加强监测，提高监测敏感性是控制本病流行的关键；(2)采取个人、托幼机构及小学等集体单位、医疗机构等方面的综合预防措施是预防本传病染的关键。
总而言之，手足口病作为一种再发传染病对我国儿童的健康造成了严重的危害，积极开展监测，掌握我国手足口病的流行病学特点、病原分布及变迁情况；对于发病机理、疫苗和快速检测试剂研发等方面开展深入研究，将对于此病的预防控制具有重大意义。
参考文献
[1] 卫生部办公厅关于印发《肠道病毒（EV71）感染诊疗指南（2010年版）》的通知.
[2] 手足口病预防控制指南（2010年版）.
[3] 金奇，主编．医学分子病毒学．北京：科学出版社.
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