紫杉醇联合顺铂/依托泊苷与顺铂/依托泊苷治疗小细胞肺癌的系统评价
开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇紫杉醇联合顺铂/依托泊苷与顺铂/依托泊苷治疗小细胞肺癌的系统评价范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！
[摘要] 目的 系统评价紫杉醇、顺铂和依托泊苷三药联合治疗小细胞肺癌的近期效果及安全性。 方法 计算机检索PubMed、Cochrane library、EMBASE、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、万方数据（WanFang）等数据库中研究对象为小细胞肺癌的相关临床随机对照试验，治疗组为紫杉醇、顺铂、依托泊苷三药联合，对照组为顺铂联合依托泊苷，比较两组治疗后的近期效果与不良反应情况，时间截至2013年6月。使用Revman 5.1.0软件进行数据统计与分析。 结果 最终纳入5项研究，共933例患者。Meta分析结果表明：广泛期SCLC患者中，PET组与PE组的客观有效率比较差异有统计学意义（P = 0.003）；白细胞减少及血小板严重减少的差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。漏斗图显示无明显发表偏倚。 结论 PET方案可提高广泛期小细胞肺癌患者的近期疗效，但更易发生血液学毒性，仍需高质量的多中心、大样本、随机对照临床证据来进一步证实此结果。
[关键词] 小细胞肺癌；紫杉醇；顺铂；依托泊苷；系统评价
[中图分类号] R734.2[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210（2014）05（a）-0062-05
The effect of Paclitaxe combined with Cisplatin and Etoposide comparing with Cisplatin and Etoposide on patients with small cell lung cancer: a systematic review
ZHU Yuanyuan GE Wei XU Huilin MING Pingpo
Center of Oncology, Renmin Hospital of Wuhan University, Hubei Province, Wuhan 430060, China
[Abstract] Objective To evaluate the effect and safety of Paclitaxel, Cisplatin combined with Etoposide on the recent efficacy and safety of patients with small cell lung cancer (SCLC). Methods Electronic databases including PubMed, the Cochrane library, EMBASE, CNKI and database system of WanFang were searched, until June 2013. The randomized controlled clinical studies of the chemotherapy of small cell lung cancer were chosen according to criteria, in which the treatment group was given paclitaxel combined with Cisplatin and Etoposide (PET), the control group was given Cisplatin and Etoposide, the recent effect and side effats after treatment of the two groups were compared. Revman 5.1.0 software was used for data analysis. Results Five studies including 933 cases of SCLC were included. based on the inclusion criteria. The results of the Meta-analysis exhibited that there were significant differences in recent efficacy between PET regimen and PE regimen (P = 0.003), whereas the differences were also significant in hematologic toxicities (P ＜ 0.05). Funnel plot indicated no publication bias. Conclusion PET regimen is effective to improve the recent efficacy of extensive stage small cell lung cancer patients as compared with PE regimen, however, a higher hematologic toxicity is also observed in PET group. More higher quality RCTs are needed to further validate the results. [Key words] Small cell lung cancer; Paclitaxel; Cisplatin; Etoposide; Systematic review
肺癌的发病率和病死率极高，其中小细胞肺癌（SCLC）约占15%[1]。小细胞肺癌进展迅速，恶性程度高，约67%的患者就诊时已处于广泛期[2]。顺铂联合依托泊苷是治疗小细胞肺癌的推荐方案[3]，研究表明该方案联用紫杉醇治疗小细胞肺癌可提高疗效[4]，同时，也有研究表明紫杉醇联合顺铂及依托泊苷并不能改善小细胞肺癌疗效，且具有较强的毒性[5]，因此有必要对该类研究进行循证研究。本文利用循证医学方法将顺铂+依托泊苷+紫杉醇方案（TEP）与顺铂+依托泊苷方案（EP）相比，对TEP方案是否具有改善SCLC患者化疗近期疗效，同时不增加毒副作用进行系统评价，以期为临床应用提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
①研究对象：经细胞学或病理学确诊为小细胞肺癌，治疗前卡氏评分（KPS）≥60分或美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤2分或世界卫生组织（WHO）评分≤2分，肝肾功能、血常规正常。排除标准：非小细胞肺癌患者，孕妇、用药过敏者，存在心功能不全、糖尿病、合并肺栓塞、严重肝肾疾病等基础疾病的患者。②研究类型：临床随机对照试验（RCT）。③干预措施：在顺铂联合依托泊苷方案上联用紫杉醇予以治疗。④结局指标：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应。
1.2 检索策略
计算机检索Cochrane library（2013年第1期），PubMed（1966年1月～2013年6月），EMbase （1974年1月～2013年6月），CNKI（1994年1月～2013年6月），万方（1994年～2013年6月）。同时运用Coogle Scholar等搜索引擎在互联网上查找相关文献。中文检索词：“肺癌”、“肺肿瘤”、“非小细胞肺癌”、“小细胞肺癌”、“扩展期非小细胞肺癌”、“铂类”、“化疗”、“化学治疗”、“依托泊苷”、“足叶乙苷”、“紫杉醇”；英文检索词：“paclitaxel”、“Cisplatin”、“Etoposide”、“small cell lung cancer”、“SCLC”、“lung small cell cancer”。
1.3 资料提取与质量评估
两位研究者根据Cochrane评价手册设计相关资料的提取表格，并对所纳入研究进行资料提取。提取的资料信息包括：①试验的基本情况、两组患者的基线情况；②干预措施、结局指标、失访及其处理。如遇到文献资料不全，可通过与作者联系获取。两名评价员按Cochrane手册5.1.0的质量评价标准对纳入的RCT进行质量评价[6]。评价内容包括具体随机分配方法、分配方案是否隐藏、是否采用盲法、结果数据的完整性。
1.4 统计与分析
使用Cochrane协作网的RevMan 5.1.0软件进行Meta分析。采用Z检验分析纳入研究的异质性，若P ＞ 0.1采用固定效应模型，若P ＜ 0.1，则首先分析异质性原因，若无临床异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）表示效应；连续性变量采用权重均数差（weighted mean difference，WMD）表示疗效效应量，各效应量均配以95%CI表示疗效效应。若各研究采用不同的测量方法且测量单位不同时，则使用标准均数差（standardized mean differenee，SMD）。使用RevMan 5.1.0绘制漏斗图。
2 结果
2.1 检索结果
初检文献394篇。阅读题目及摘要后，排除明显不符合纳入标准的文献，进一步仔细查阅全文排除非随机对照试验，最终纳入5个RCT[5,7-10]，文献筛选流程及结果见图1，包括933例患者，进入分析的文献两组基线资料具有可比性。纳入研究的基本情况见表1。
图1 文献筛选流程及结果
2.2 纳入文献的质量评价
本文所纳入的5个研究为临床随机对照研究，研究报道了包含933例参与者的临床试验，这些试验对通过病理学诊断为小细胞肺癌的患者进行PET方案化疗与PE方案化疗的客观反应率和不良反应发生情况进行了对比，纳入研究的质量评价见表2。
2.3 统计分析结果
2.3.1 PET方案与PE方案在完全缓解方面的比较4个研究[5,7,9-10]报道了CR情况，各研究间无统计学异质性（P = 0.88），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，SCLC患者PET组与PE组的CR差异有统计学意义[P = 0.03，OR = 1.62，95%CI（1.06，2.48）]；亚组分析显示，广泛期SCLC患者中，PET组与PE组的CR差异有统计学意义[P = 0.02，OR = 1.69，95%CI（1.10，2.61）]；局限期SCLC患者中，PET组与PE组的CR差异无统计学意义[P = 0.58，OR = 0.50，95%CI（0.04，5.83）]（图2）。
2.3.2 PET方案与PE方案在部分缓解方面的比较4个研究[5,7,9-10]报道了PR情况，各研究间无统计学异质性（P = 0.45），无临床异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，SCLC患者PET组与PE组的PR差异无统计学意义[P = 0.32，OR = 1.15，95%CI（0.87，1.52）]；亚组分析显示，广泛期SCLC患者中，PET组与PE组的PR差异无统计学意义[P = 0.20，OR = 1.21，95%CI（0.91，1.61）]；局限期SCLC患者中，PET组与PE组的PR差异无统计学意义[P = 0.62，OR = 0.62，95%CI（0.22，1.76）]（图3）。
图3 PET方案与PE方案治疗后近期疗效达到部分缓解的Meta分析
2.3.3 PET方案与PE方案在客观有效率方面的比较4个研究[5,7,9-10]报道了客观反应情况，各研究间无统计学异质性（P = 0.21），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：SCLC患者PET组与PE组的客观有效率差异有统计学意义[P = 0.009，OR = 1.48，95%CI（1.10，1.98）]；亚组分析显示，广泛期SCLC患者中，PET组与PE组的客观有效率差异有统计学意义[P = 0.002，OR = 1.61，95%CI（1.19，2.19）]；局限期SCLC患者中，PET组与PE组的客观有效率差异无统计学意义[P = 0.24，OR = 0.53，95%CI（0.18，1.54）]（图4）。
图4 PET方案与PE方案治疗后疗效客观有效的Meta分析
2.3.4 PET方案与PE方案在白细胞减少方面的比较4个研究[5,7,9-10]报道了白细胞严重减少情况，各研究间无统计学异质性（P = 0.62），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示SCLC患者中，PET组与PE组的白细胞严重减少方面的差异有统计学意义[P = 0.04，OR = 1.35，95%CI（1.01，1.80）]（图5）。
2.3.5 PET方案与PE方案在血小板严重减少方面的比较3个研究[5,7,9]报道了血小板严重减少情况，各研究间无统计学异质性（P = 0.55），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示SCLC患者中，PET组与PE组的血小板严重减少方面的差异有统计学意义[P = 0.001，OR = 1.93，95%CI（1.30，2.85）]（图6）。
图6 PET方案与PE方案治疗后血小板减少的Meta分析
2.3.6 PET方案与PE方案在重度恶心呕吐方面的比较5个研究[5,7-10]报道了重度恶心呕吐情况，各研究间有统计学异质性（P = 0.007），无临床异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示PET组与PE组的重度恶心呕吐方面的差异无统计学意义[P = 0.15，OR = 1.90，95%CI（0.80，4.50）]（图7）。
图7 PET方案与PE方案治疗后恶心呕吐的Meta分析
2.4 发表偏倚分析
根据5个RCT的所有患者疗效绘制漏斗图显示基本对称（图8）。
图8 纳入5项研究的发表偏倚漏斗图
3 讨论
目前肺癌治疗所面临的问题是如何有效地提高疗效和生存率，同时减少不良反应的发生率和肿瘤复发。EP方案是小细胞肺癌的推荐方案，在此基础上联用其他药物以期改善疗效和提高生存率。研究表明，环磷酰胺、长春新碱等与EP方案联用时，在疗效方面无明显差异，但毒副反应发生率增加[11-12]。因此，如何提高SCLC化疗疗效同时避免不良反应的增多则意义重大。
紫杉醇联合EP方案治疗广泛期SCLC可取得较好疗效，但增加了毒副作用的发生率，因此对TEP方案用于SCLC的治疗尚有争议[5,13-15]。近年来，循证医学在医学中的地位不断上升，系统评价及Meta分析在提供最佳医学证据中发挥着重要作用。本文采用Meta分析对PET方案与PE方案治疗SCLC的近期疗效及不良反应进行了对比研究。Meta分析结果表明对广泛期小细胞肺癌患者采用PET方案，客观有效率与PE方案相比有所改善，差异有高度统计学意义（P ＜ 0.01）；但不良反应的发生率尤其是血液学毒性方面则显著升高，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。本文在一定程度上可提供广泛期小细胞肺癌化疗方面的循证证据。
紫杉醇通过抑制微管的解聚进而抑制肿瘤细胞的有丝分裂而发挥抗肿瘤作用[16]。研究表明紫杉醇剂量较低时患者耐受较好，且同样可提高近期疗效[4]。由于纳入研究的质量及样本含量的限制，本文未根据紫杉醇的剂量大小进行分组分析。本文Meta分析结果显示紫杉醇可改善广泛期小细胞肺癌患者的客观有效率，但血液学毒性明显增多。可针对白细胞减少及血小板减少分别予以相应集落刺激因子或输注血液制品进行处理，以期改善患者的耐受情况。
本研究纳入的临床研究多数为随机对照研究，部分研究对失访进行说明，纳入研究的质量有所保障。其次，虽然近年来PET方案应用于广泛期小细胞肺癌的治疗较为普遍，但所见报道有限。尽管有上述限制，本文仍可在一定程度上为广泛期SCLC患者的化疗提供一定的循证证据。
PET方案在治疗广泛期小细胞肺癌患者时，可改善患者客观有效率，但不良反应发生率同样增加。减小紫杉醇的化疗剂量，应用集落刺激因子，输注血液制品等措施减轻不良反应有望改善患者的耐受能力。因此对广泛期SCLC患者的化疗需评估对紫杉醇类药物的耐受能力，结合分子生物学、基因、药物代谢等角度进行分析，制订个体化的剂量，使患者最大程度受益。
[参考文献]
[1]Rapti A，Zarogoulidis P. Therapeutic procedure in small cell lung cancer [J]. J Thorac Dis，2013，5（Suppl 4）：420-424.
[2]Anon. Small-cell lung Cancer [J]. Lancet，2005，366：1385-1396.
[3]Anon. Cisplatin plus etoposide in small cell lung cancer [J]. Semin Oncol，1988，15（3Suppl 3）：2-8.
[4]Trafalis D，Dimitroulis J. Combination of three cytotoxic agents in small-cell lung cancer [J]. Cancer Chemother Pharmacol，2013，71（2）：413-418.
[5]Niell HB，Herndon JE，Miller AA，et al. Randomized phase Ⅲ intergroup trial of etoposide and cisplatin with or without paclitaxel and granulocyte colony-stimulating factor in patients with extensive-stage small-cell lung cancer：cancer and Leukemia Group B Trial 9732 [J]. J Clin Oncol，2005，23（16）：3752-3759.
[6]Higgins JPT，Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0 [Z]. The Cochrane Collaboration，2011.
[7]Mavroudis D，Papadakis E，Veslemes M. A multicenter randomized clinical trial comparing paclitaxel-cisplatin-etoposide versus cisplatin-etoposide as first-line treatment in patients with small-cell lung cancer [J]. Ann Oncol，2001，12（4）：463-470.
[8]刘先领，胡春宏，马芳，等.紫杉醇联合EP与EP方案治疗小细胞肺癌的比较[J].中国医学工程，2006，14（2）：168-170.
[9]马进安，蒋莹，胡春宏，等.PET与EP/CE方案化疗治疗广泛期小细胞肺癌的疗效比较[J].中国肿瘤临床，2006，33（9）：515-517.
[10]段萍，肖文，肖敏伟，等.小剂量紫杉醇联合鬼臼乙叉甙、顺铂治疗广泛期小细胞肺癌临床疗效观察[J].西部医学，2012，24（12）：2328-2330.
[11]Rynard S，Ausari R. Etoposide ifosfamide and cisplatin in extensive small-cell lung cancer [J]. Cancer，1992，69：669-673.
[12]Loehrer PJ，Ansari R，Gonin R，et al. Cisplatin plus etoposide with and without ifosfamide in extensive small-cell lung cancer：a Hoosier Oncology Group study [J]. J Clin Oncol，1995，13（10）：2594-2599.
[13]Horn L，Bernardo P，Sandler A，et al. A phase Ⅱ study of paclitaxel + etoposide + cisplatin + concurrent radiation therapy for previously untreated limited stage small cell lung Cancer（E2596）：a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group [J]. J Thorac Oncol，2009，4（4）：527-533.
[14]Kurie JM，Perez-Soler R. Cisplatin，etoposide，and paclitaxel in the treatment of patients with extensive small-cell lung carcinoma [J]. J Clin Oncol，1999，17（8）：2309-2315.
[15]Lovato L，Bunn PJ. Cisplatin，etoposide，and paclitaxel with granulocyte colony-stimulating factor in untreated patients with extensive-stage small cell lung cancer：a phase Ⅱ trial of the Southwest Oncology Group [J]. Clin Cancer Res，2001，7（8）：2325-2329.
[16]Jordan MA，Toso RJ，Thrower D，et al. Mechanism of mitotic block and inhibition of cell proliferation by taxol at low concentrations [J]. Proc Natl Acad Sci USA，1993，90（20）：9552-9556.
（收稿日期：2014-01-17本文编辑：张瑜杰）
[通讯作者] 戈伟（1960.5-），主任医师，硕士生导师；研究方向：肿瘤靶向治疗。