对促进骨折愈合的探究
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【摘要】血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)是一种特异性促血管内皮细胞有丝分裂因子。具有诱导骨折端及周围软组织血管的生成,增强血管的通透性,促进骨折愈合的作用。
【关键词】骨折、血管内皮生长因子、骨愈合
影响骨折愈合的因素很多，其中血供在骨折愈合中是最基本的因素之一。创伤后血管生成可由多种生长因子诱导,但唯有VEGF特异作用于内皮细胞,促进其增殖和血管生成,成为众多学者研究的热点。
1VEGF的结构
VEGF是最早由Ferrara等于1989年从牛脑垂体滤泡星状细胞体外培养液中分离提纯出来，是一种特异性促血管内皮细胞有丝分裂因子。VEGF的特异受体包括VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3，结构基本相同，包括7个免疫球蛋白样胞外域、一个跨膜域及一个胞内蛋白激酶域。VEGF的大部分生物学功能都是通过VEGF与受体的结合而介导的。
2VEGF的表达和调控
生理状况下,VEGF可在人和动物的很多组织中表达,但一般水平较低。病理条件下,尤其肿瘤细胞中,VEGF无论mRNA水平还是蛋白质水平均有过量表达。Zelzer等[1]在发育小鼠的骨骼中发现在血管生成之前存在VEGF的表达，Street等[2]发现在骨折部位可以检测出VEGF表达。VEGF表达的调控因素很多,如缺氧、细胞因子、细胞转化诱导等。许多成骨性诱导生长因子、前列腺素和超声波也可诱导VEGF表达[3]。体外研究[4]发现，成骨样细胞在缺氧刺激下，其VEGFmRNA及蛋白表达明显提高，而VEGF的表达与缺氧呈剂量依赖关系。另外，VEGF在骨痂中的表达与在骨发育过程中的表达在时间和空间上具有极大的相似性[5]。VEGF的活性还受时间、剂量和细胞环境等因素的影响。Edrardt等[6]的实验表明，在兔胫骨骨延长的骨缺损产生后的静止期和牵引期，应用VEGF并不能增加骨再生的血供。
3VEGF的生物学活性
VEGF与细胞表面特异性受体作用后有多种生物学活性:(1)VEGF最重要的生物学活性就是促血管生成作用。VEGF与受体flt-1及flk-1结合，调节内皮细胞的分化和增殖，促进内皮细胞的渗透、生长和迁移，维持内皮细胞的成活和抗凋亡[7]。(2)增加微小血管,主要是后毛细血管和小静脉对大分子的通透性。它是目前所知最有效的血管通透因子。(3)血管维持功能:VEGF作为一种局部内生性调节剂,可刺激内皮细胞产生一氧化氮,并使其浓度呈剂量依赖性升高,起到血管维持作用。(4)通过血管内皮细胞引起一些非有丝分裂反应,包括纤维蛋白溶酶原和胶原酶的表达以促进毛细血管穿透侵入软组织，为骨痂提供血供。(5)VEGF与flt-4结合可促进淋巴管的生成。(6)VEGF能促进软骨内成骨，加速软骨内骨痂向骨的转化。(7)调节破骨细胞的形成,增加成骨细胞的移动和分化。
4VEGF对骨折愈合的作用机制
4.1促进骨折端及周围软组织血管的生成血管生成对许多组织的发育、改建和愈合有重要作用。VEGF通过活化磷脂酶C和刺激第2信使IP3浓度升高来直接促进血管内皮细胞的有丝分裂，利于新血管生成；增加微血管内皮细胞的通透性，形成血管生成的临时基质；增加尿激酶类纤维蛋白原活化因子(UPA)对血管内皮细胞的高亲和结合，及UPA-UPAR的相互作用，促进细胞浸润，利于血管形成。Peng等[8]认为血管侵人在组织修复中起主要作用，而VEGF的产生则反映了通过骨修复中血管生成和骨生成紧密偶联的主要机制。
4.2促进内皮细胞的增殖、参与骨愈合VEGF能促进内皮细胞的迁移、增殖，VEGF或VEGFR2缺乏的小鼠不能发育出血管系统，在胚胎期即死亡。VEGF的一个重要特性是抑制内皮细胞凋亡。从组织结构上看,在骨痂形成或改建过程中,内皮细胞和成骨细胞、破骨细胞以及骨表面其它细胞间具有密切的比邻关系。
4.3调节破骨细胞活性VEGF能影响具有骨吸收能力的破骨细胞的活性。骨痂组织成熟后，骨改建的完成需要破骨细胞与成骨细胞的共同参与。Kohno等[9]的研究表明，VEGF可刺激破骨细胞募集、生存和活性。
4.4参与软骨的成熟和吸收，促进软骨内成骨Peng等[8]在BMP转染的肌源性干细胞诱导的异位骨形成中发现，用VEGF抑制剂能降低软骨形成和延迟软骨吸收，而高表达的VEGF则能增加软骨形成。骨干髓端血管渗入、细胞外基质矿化及降解和肥大软骨细胞凋亡是软骨内成骨的重要环节。Horner等[10]对人类新生髓板软骨细胞VEGF的表达的研究，首次证明了在人类骨发育过程中，软骨细胞VEGF的在体表达与体外研究结果一致。Hayami[11]通过实验认为VEGF诱导血管长入软骨,从而使软骨内成骨增强。
4.5与成骨细胞相互作用，诱导骨形成VEGF还直接作用于成骨细胞，增加其移动和分化功能。Guenther等发现，牛主动脉内皮细胞的条件培养液中有一种相对分子质量为38×103的促细胞有丝分裂素即VEGF，它能明显提高大鼠成骨细胞活性并加速其骨形成。
4.6作为旁分泌因子参与骨形成与代谢实验表明PGE2引起血管扩张和血管生成,但它却不直接作用于内皮细胞刺激内皮细胞增殖。提示它可能通过其它细胞释放旁分泌血管生成因子发挥作用。
5展望
VEGF发现以来，有许多研究设想用外源性VEGF治疗方法以促进创伤后的血管生成和骨形成[3]。现有理论与实验研究证实了VEGF应用于临床骨折治疗的可行性,但研究中也发现VEGF治疗效果不理想,其原因有:（1）调节骨愈合的因素很多，对单一因子在体内的真实作用还有待于今后的深人研究。(2)VEGF与其他因子的关系和相互作用，以及怎样才是最佳组合等都有待于进一步的研究。（3）VEGF可能会加速潜在肿瘤的生长，用于糖尿病患者可能导致视力或肾功能下降。(4)VEGF的半衰期短，只有40分钟,需反复应用,成本高、剂量大、吸收多,可能有全身反应。Brogi[13]在这方面有所突破:(1)在目的基因上游带有强启动子,可促进VEGF表达。(2)局部组织缺血、缺氧刺激细胞表达VEGF,使VEGF降解减缓、半衰期延长,从而局部的VEGF浓度因积蓄而增高。(3)VEGF与VEGF受体之间存在正反馈刺激内皮细胞高表达VEGF,可以放大VEGF效应。(4)基因治疗所用载体不完善、转染后的细胞是否会畸变、植入人体是否会造成过量血管生成以及是否可发生致癌、致畸,以上问题都有待于进一步研究。