Xenohormesis: 从进化与生态角度理解中药的生物效应
开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇Xenohormesis: 从进化与生态角度理解中药的生物效应范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！
[摘要]xenohormesis解释了为何植物受环境胁迫后产生的次生代谢产物能提高取食动物的胁迫耐受性与生存机会，认为在自然选择压力下动物保留着感知这些胁迫信号分子的能力，从而激活进化保守性的细胞应激响应机制，提高逆境适应力。该文在介绍Xenohormesis效应概念与机制，分析总结植物与昆虫及人类的Xenohormesis效应关系的基础上，以人参为例阐述了中药Xenohormesis效应，认为借鉴Xenohormesis理论能从进化与生态角度理解中药生物效应的本质，对中药现代化研究具重要价值。
[关键词]Xenohormesis；中药外源性兴奋效应；进化；生态；生物效应；中药化学生态学
中药绝大多数来源于自然界，植物为其最主要来源。据1995年完成的全国中药资源普查显示，在我国12 807种中药中，药用植物约占87% [1]。在国际市场上前20位的畅销药中，1/3是来源于植物[2]。为什么植物要合成如此之多的对人类健康有益的化合物？为什么这些化合物能够对人类疾病靶标产生作用？这些问题常常为研究者所忽略，但却涉及这些成分起作用的本质[2]。这些问题对理解中药的生物效应亦十分重要。2008年美国科学家Howitz K T和Sinclair D A在《Cell》上提出了Xenohormesis效应假说[2]。从进化与生态角度解释了为何由植物及其他自养生物产生的次生代谢产物，可使异养生物（动物与真菌）受益，增加其生存机会。此假说为回答上述问题提供了可能性。因此，本文将对Xenohormesis假说进行介绍，同时借鉴此假说从进化与生态角度阐述中药的Xenohormesis效应，提升对中药生物效应的理解。
1Xenohormesis假说
地球上的物种都经历了漫长的进化过程。在此过程中，生物体需不断面对与应付各种有害刺激或不利环境因素，而逐步演化出适应性的自身结构与能力， 称之为胁迫适应性反应（adaptive stress response），为生物体生存的基本原则之一[3]。低水平有害刺激或不利因素激活生物体的胁迫适应性反应，形成保护机制，进而可对抗严重的、甚至毁灭性的伤害，这种现象称之为Hormesis[4-5]。Hormesis较常译为“化学兴奋效应”或“毒物兴奋效应”，是进化论中的基本概念，具保守性，广泛体现于各物种上，解释了生物体是如何适应环境胁迫而得以生存的，其剂量效应曲线具双相性（biphasic），呈倒置U型或J型，表现为低剂量促进或有益，高剂量抑制或毒性[4-5]。同时，地球上的生物体亦是相互联系（interconnectedness）而存在。生物体的生存不仅与其内在环境有关，亦受同一环境下其他生物体所影响[3]。与胁迫适应性反应相关的是，一种生物体可受益于其他生物体的胁迫适应性反应，此种现象归纳为Xenohormesis。Xenohormesis假说，也可称之为“外源性化学兴奋效应”或“外源性毒物兴奋效应”[6]。 此假说认为在自然选择压力下，异养生物（动物与真菌）经进化能感知植物及其他自养生物由环境胁迫产生的作为化学信息素（chemical cue）的次生代谢产物，进而预知环境状态，诱导防御反应，提高对逆境适应能力，增加生存机会。同时，Howitz K T和Sinclair D A将其Xenohormesis假说中对化学信息素的感知只局限于进化出了结合口袋（binding pocket）的酶或受体[2]。2010年Hooper P L等[3]与2011年Surh Y J[7]将Xenohormesis假说中对化学信息素的识别扩展至所有的细胞应激响应（cellular stress response）机制。即一物种由胁迫适应性反应产生的化学信息素使另一物种的胁迫耐受性增强而受益。本文认为前者提出的可称之为狭义Xenohormesis假说，后者的可称之为广义Xenohormesis假说。考虑到Xenohormesis可能是一种普遍性规律，同时中药的作用不仅仅只见于对酶或受体的直接结合，其他细胞应激响应机制亦是其常见作用方式，因此，本文的论述将适用于广义Xenohormesis假说。
2Hormesis与植物次生代谢产物
植物在复杂的生态环境中需面对各种生物胁迫（昆虫取食、病原菌感染、个体密度等）与非生物胁迫（紫外线、高温、高盐、干旱、重金属等）。由于不能经位置的改变来趋利避害，植物进化出了物理防御（如针叶、刺等），但最主要的还是进化形成了次生代谢途径以合成次生代谢产物来应对[8]。这是植物的一种胁迫适应性反应，特别是面对昆虫取食、病原菌侵染以及营养匮乏时，往往以合成次生代谢产物构成化学防御（chemical defense）。以昆虫取食为例，当植物受到植食性昆虫取食，组织被破坏，释放出自身的或感受到植食性昆虫口腔分泌物中的诱导因子时，能迅速作出反应，释放出早期信号，如活性氧簇（ROS）或钙离子（Ca2+）等，再进一步诱导蛋白激酶信号级联反应，激活转录因子，诱导合成酶基因表达，合成毒性次生代谢产物，构成直接化学防御或合成挥发性次生代谢产物吸引植食性昆虫的天敌形成间接化学防御，以避免遭受过度啃食[9]。植物由进化形成的这种胁迫适应性反应符合典型的Hormesis机制。
环境胁迫因素可诱导药用植物次生代谢产物累积的现象及Hormesis机制已逐渐为中药研究领域的生药学研究者所认识，用以探究道地药材的形成机制以及指导药用植物的生产[10-11]。目前在国内研究较多的为非生物胁迫因素的影响，如低水平稀土元素、重金属与盐等环境胁迫可诱导提高中药细胞、组织或植物中的有效成分，而高水平的胁迫因素往往会导致相反的结果[12-14]。生物胁迫对药用植物次生代谢产物的影响在国外有报道，如海灰翅夜蛾幼虫可致银杏内部分黄酮与挥发性化合物作为化学防御物质增加[15]。
3植物与昆虫的Xenohormesis关系
植物对次生代谢产物选择的进化动力，很显然是来自其生存的微环境。而在植物生存的微环境中，与之相互作用的最主要生物因素来自于无脊椎动物 ，特别是其中的昆虫。因为在至少4亿年前，昆虫就进化成以植物为食，从而建立起密切联系。在种类丰富度和生物数量上，植物和昆虫代表了地球上2个非常广泛的类群[16-17]。而且，这2个物种类群存在着密切的协同进化（co-evolution）关系[18]。实际上，自Mode[19]于1958年首次提出协同进化一词以来，特别是1964年Ehrlich和Raven[17]在发表了“蝴蝶与植物：协同进化研究”一文后，昆虫与植物间的协同进化关系备受生态学家关注。植物与昆虫协同进化过程中的自然选择是造成植物次生代谢产物的种类和功能多样性的主要因素。因此，植物对次生代谢产物自然选择的进化动力主要来自于其生存微环境中的昆虫。
Xenohormesis效应体现的是物种间的互相联系。因此，从进化与生态角度研究次生代谢产物的Xenohormesis效应最直接的应是探究植物与昆虫间的Xenohormesis关系。本质上，Xenohormesis指的是物种间的Hormesis效应[3]。在生存的微环境中，植物产生的次生代谢产物作为化学信息素，首先被昆虫味觉或嗅觉化学感受器上的酶或受体所感知，形成相应的编码神经传导信号，通过中枢神经系统发出指令，使机体作出适应性反应[20]。而进入消化道和吸收进入体内的次生代谢产物亦可使机体作出相应胁迫适应性反应[20]，使之对潜在的环境胁迫提前作出准备，这即形成了植物与昆虫间的Xenohormesis效应。植物与昆虫间的Xenohormesis关系存在不同形式。有些Xenohormesis关系体现于植物与昆虫间的互惠关系之中。例如植物可通过次生代谢产物吸引昆虫授粉，昆虫在取食植物次生代谢产物后可能增加其生存能力，也就能更加成功地在恶劣环境中散播植物的基因[3]。有些Xenohormesis关系是植物次生代谢产物直接产生的，其中较为典型的是昆虫可将植物次生代谢产物隔离，进一步为己所用。如Longitarsus跳蚤甲虫可选择性地隔离植物环烯醚萜中的桃叶珊瑚苷与梓醇，这类环烯醚萜的苦味与使拒食性成为了昆虫抵抗捕食者的有效防御武器[21]。有些Xenohormesis关系是植物次生代谢产物激活了昆虫的胁迫防御机制而产生。如激活昆虫的解毒酶P450与谷胱苷肽S-转移酶（GST）等[20]。值得注意的是，次生代谢产物对昆虫的作用以及昆虫的反应，往往不是单一的，而是多靶标性的。
4植物次生代谢产物对人体的Xenohormesis作用
虽然人类对植物进化贡献微小，但由于源于共同祖先、进化保守性以及适应趋同性，使得动物（包括人类）与植物具有很多的生物相似性。许多细胞生理过程具保守性而广泛存在，如合成和降解蛋白质、核酸、糖与脂质。一系列相互关联的、古老的信号分子与通路在植物与动物中亦都有保留[22]。如NO在植物与动物细胞信号通路中均起着关键的作用[23]；细胞应激与氧化还原信号通路亦在不同种类生物间不同程度得以保留；一些在动物中枢神经系统中存在的神经化合物，如乙酰胆碱（acetylcholine），亦广泛存在于所有的真核细胞[24]。CYP450酶系广泛进化保守性地存在于所有生物体，参与了化合物的生物合成、解毒、代谢等诸多过程之中[25]。此外，脂肪酸衍生的茉莉酮酸酯（jasmonate）族植物生长调节信号分子与很多哺乳动物旁分泌信号分子，如前列腺素与其他类二十烷酸类物质，均由同样的遗传保守性通路所控制合成[26]。2组信号分子均在生物与非生物胁迫反应时扮演关键角色。与植物相比，昆虫除亦包含上述特征外，还与人类更具相似性。如大多数神经化合物：神经肽、荷尔蒙、神经递质多巴胺、5-羟基色胺、谷氨酸、乙酰胆碱等，在昆虫与人类中都存在[22]。以及非脊椎动物所特有的神经递质/调节物质章鱼胺（octopamine）在功能与结构上亦与人类的去甲肾上腺素（noradrenaline）类似[27]。甚至昆虫脑认知体系亦与人类具有相似性[22]。由以上论述可知，人类与植物以及昆虫均存在较高的生物相似性，而这些相似性是构成植物次生代谢产物对人体Xenohormesis效应的基础。目前研究得较多的Xenohormesis信号通路如下。
4.1AMPK通路 AMPK（腺苷单磷酸活化蛋白激酶）是细胞能量感受器，在所有的真核生物中均保守遗传。其在酵母中的同源物为SNF1（（蔗糖非发酵-1）蛋白，植物中的同源物为SnRK1 （蔗糖非发酵-1相关蛋白激酶1）。该蛋白质激酶能够通过感受细胞能量状态来维持真核细胞的ATP生成和消耗的平衡，即能量稳态[28]。如烟草在受到烟草天蛾幼虫取食时，SnRK1能调控增加植物体内的糖转移分布至根部，而提高植物对取食昆虫造成的能量失衡（叶片破坏致光合作用减弱）的耐受性[29]。而AMPK通路的调控直接影响着人体能量与代谢相关疾病，如：糖尿病、肥胖症、衰老、心血管疾病、癌症以及痴呆与中风等中枢神经系统疾病[30]。
4.2HSF1通路 核转录子热休克因子1（HSF1）是调控机体蛋白毒性应激响应（proteotoxic stress response）的关键分子机制。热休克蛋白在进化过程中具高度保守性，而且广泛存在生物界中。在正常细胞生理过程中，热休克蛋白负责蛋白折叠、组装、转运与降解以及稳定蛋白与膜。在应激状态下，可作为伴侣蛋白协助蛋白重折叠[31]。如在热、干旱、高盐等环境胁迫下，植物许多细胞蛋白质的酶性质或结构组成受影响，结果变成非折叠或错误折叠状态，而丧失其催化结构及活性，通过热休克蛋白可重建正常蛋白构象，维持细胞稳态，以保护植物免受环境胁迫损伤[32]。热休克蛋白在细胞中广泛存在，因此，与癌症、退行性疾病、心血管疾病、糖尿病等众多人体疾病都相关联[31]。
4.3Nrf2通路 核转录子NF-E2相关因子2 （Nrf2）被认为是调控着机体抗氧化应激损伤的关键信号通路，调控一系列抗氧化、II相解毒、抗炎的保护性基因表达，如血红素加氧酶-1 （HO-1）与NAD（P）H：醌氧化还原酶1（NQO1）等[33]。Nrf2通路被证实与神经退行性疾病、炎症、癌症、脂肪生成相关代谢性疾病以及其他多种病理过程都相关[33]。Nrf2具高度进化保守性，不仅在哺乳动物，在鱼及昆虫中均保守地存在相应同源基因[34]。而在植物中，几乎所有动物Nrf2通路调控的防御性基因均保守性存在[35]。这些基因的启动子区域所包含的顺式调控元件为As-1，保守性地包含动物ARE调控元件的核心TGACG序列。序列及功能类似性显示As-1与ARE启动子调控元件及相应信号通路很可能是由同一远古防御性基因调控系统分化而来[36-37]。植物中能与As-1调控元件特异性结合是TGA转录子，与Nrf2 DNA结合区域的碱性域（basic region）序列保留着中等程度的相似性[36] 。
5中药Xenohormesis效应
中药的应用是数千年来我国人民长期与疾病作斗争的经验总结和智慧结晶。但同时绝大多数中药也是自然界的一部分，尤其是植物源中药，其活性成分往往是自身次生代谢产物，因此，也将遵循自然界的基本规律，形成也将受到进化与生态等因素的影响。如果我们对每种中药都从进化与生态角度去重新审视，追本溯源，一定可以对中药的传统功效或现代生物效应作出更加合理的解释。例如，人参被认为具有适应原（adaptogen）样作用，增强机体对来自环境、生理以及心理的各种不利因素的非特异性抵抗力，使机体恢复到稳态[38]。即符合中医理论中的“扶正固本”思想。那么前述的Xenohormesis效应是否与此作用相关，能否从进化与生态角度理解此作用呢？人参皂苷被认为是人参主要有效成分。研究发现茉莉酮酸甲酯能显著提高体外培养的人参毛状根中人参皂苷产量[39]。而茉莉酸与茉莉酮酸甲酯是植物特有的信号分子，能调控植物在昆虫与病原菌侵袭时的防御反应，诱导具化学防御作用的次生代谢产物生物合成，增强植物对胁迫的抵抗力[40]。人参皂苷具显著抗菌活性。而且，其苦味能使昆虫拒食。同时，由于与蜕皮激素具结构类似性，人参皂苷亦具昆虫蜕皮变态激素样作用[41]。昆虫在蜕皮时不吃少动，对植物没有危害，所以，促使昆虫蜕皮是植物对昆虫进行化学防御的方法之一。而很多昆虫能将某些累积的植物毒性次生代谢产物经蜕皮生理过程由外壳排泄掉[20]。这也正体现出植物与昆虫间的协同进化。因此，人参皂苷的产生可能与人参受到昆虫或病原菌的胁迫有关，用以增强其对更危险胁迫的抵抗力，符合Hormesis机制。那么，是否具有Xenohormesis效应呢？目前，研究证实人参对果蝇寿命具显著延长作用[42]。而且，人参皂苷能调控Nrf2通路，诱导相应的抗氧化与II相解毒酶基因表达，而减轻病理或外源性物质引起的氧化损伤。如Rb1对抗6-羟多巴胺引起的人SH-SY5Y细胞氧化损伤[43]。Rg3能显著降低环境致癌物苯并芘导致的DNA损伤[44]。Rg1能降低PM（2.5）造成的氧化损伤[45]。而且，结构类似的人参皂苷合用可能产生协同作用，如Rb1，Rg1，20（S）-原人参三醇可协同地激活人HepG2-C8细胞Nrf2通路，发挥抗氧化作用[46]。人参皂苷亦可通过调控AMPK通路对一些代谢相关疾病模型具较好作用效果，如Rg3可抑制脂肪细胞分化，从而对肥胖症有效[47]。Rg2可抑制肝糖生成[48]，Re可降低血糖[49]，Rc，CK与Rg1可提高葡萄糖摄取[50-51]，从而可能用于糖尿病的治疗。Rb1可增强新生大鼠心肌细胞耐缺氧能力[52]。此外，Rh2可诱导小鼠胚胎成骨细胞MC3T3-E1分化与钙化，具抗骨质疏松作用[53]。目前，人参皂苷还被证实可直接作用于类固醇受体上的配体结合位点，如Rg1，Re，CK，Rh2是糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor， GR）的功能配体[54-57]，而Rg3，Rg1，Rb1是雌激素受体（estrogen receptor， ER）的功能配体[58-61]。类固醇受体具较高的进化保守性，无脊椎动物与脊椎动物的类固醇受体均由远古类固醇受体在进化过程中保留并分化而来，包括GR，ER，雄激素受体等[62]。植物产生具动物类固醇激素样作用的次生代谢产物（如植物雌激素）。其原因可能是植物通过协同进化产生模拟动物类固醇激素结构的次生代谢产物。当遭受动物取食后，可扰乱动物原有的激素平衡，引起各种生理机能紊乱，对取食动物造成严重后果[63-64]。而当这些植物源激素应用到人体后，针对不同病理状态善加利用，即可产生很多有益的治疗效果。如通过作用于GR受体介导的不同信号通路，Rg1与Re可促进血管新生[54-55]，Rh2可分别促进前脂肪细胞与神经细胞分化[57]，CK可抑制炎症反应[56]。而通过作用于ER受体介导的不同信号通路，Rb1可分别减少β-淀粉样蛋白肽与MPP+诱导神经凋亡[61]，Rg1还可促进淀粉样前蛋白降解[60]，从而对阿尔茨海默氏症（Alzheimer′s disease）产生疗效，而Rg3可促进血管新生[58]。因此，对于人参现在研究得比较清楚的作用机制均可找到其进化与生态的本原，体现出Xenohormesis效应，使我们能对人参生物效应的认识更加深入。由人参的例子可以看出植物类中药在受到胁迫后，可合成次生代谢产物，激活此物种在进化过程中形成的胁迫适应性反应，构成保护，提高耐受性（图1）。在为人所服用，次生代谢产物经物种间转移后，可能调控人体多种进化保守的细胞应激响应信号通路，从而增强机体对潜在病理因素的抵抗力。这种作用模式即为中药Xenohormesis效应，可称之为“中药外源性兴奋效应”。
6总结与展望
Xenohormesis能够解释为何植物受环境胁迫，如昆虫、病原菌、高温、干旱、紫外线等，产生的活性次生代谢产物，作为化学信息素，可使动物或真菌对潜在逆境作出适应性准备。这些次生代谢产物或源于共同祖先或形成于协同进化或进化趋同过程中，而动物与真菌进化保守性地保留着感知这些胁迫信号分子的能力[2-3]。因为在特定的环境胁迫下，这些胁迫信号分子将被动物或真菌持续不断地接触到，在如此背景下，自然进化可能使动物或真菌更倾向于保留体内那些能够对其感知的信号通路，形成胁迫适应性反应[2]。同作为自然进化的产物，植物源中药与人体间亦存在Xenohormesis关系，即中药外源性兴奋效应。认识到中药外源性兴奋效应，对研究中药存在诸多益处。不仅可由特定的环境胁迫因子提高活性次生代谢产物的产量以及阐明药材的道地性，还可使我们从进化与生态的角度去考虑中药的生物效应本质。寻求到中药活性成分易于在体内代谢的缘由。增进对中药毒性的理解以及为何中药毒性普遍较合成药物低。可为同一中药内成分协同作用以及同一中药成分作用的多靶点性寻找到合理的解释。通过追踪植物类中药在环境胁迫下化学成分的变化，可能发现具强生物活性的中药成分。鉴于前述的昆虫在研究植物Xenohormesis效应的特殊作用，开展涉及植物类中药次生代谢产物与昆虫相互关系的中药化学生态学研究，对提高次生代谢产物产量以及阐明其生物效应十分重要。同时，以基因组已经明确的模式昆虫，如果蝇与家蚕等，作为药物筛选的模型，可能更符合潜在中药活性成分的作用本质，而易于得到更多意想不到的回报。本文虽主要论述植物源中药，其实动物源中药，如斑蝥、红娘子、九香虫、蝎子、蜈蚣、蛇类等，亦是在进化过程中受生态环境影响形成了强活性物质（如毒性肽等），当对症度量善加利用，即可对人体产生疗效，这也属Xenohormesis效应范畴。目前，这些涉及中药外源性兴奋效应的各方面，或处于研究的起步阶段或仍然空白，还需中药研究者协同其他相关学科的研究者进行更深入的研究，尤其是中药化学生态学方面的研究。
[参考文献]
[1] 余椿生. 全国中药资源普查通过验收[J]. 中药材， 1995， 5： 265.
[2] Howitz K T， Sinclair D A. Xenohormesis： sensing the chemical cues of other species[J]. Cell， 2008， 133（3）： 387.
[3] Hooper P L， Tytell M， Vigh L. Xenohormesis： health benefits from an eon of plant stress response evolution[J]. Cell Stress Chaperones， 2010， 15（6）： 761.
[4] Calabrese E J， Baldwin L A. Hormesis as a biological hypothesis[J]. Environ Health Persp， 1998， 106：357.
[5] Mattson M P. Hormesis defined[J]. Ageing Res Rev， 2008， 7（1）： 1.
[6] Lamming D W， Wood J G， Sinclair D A. Small molecules that regulate lifespan： evidence for xenohormesis[J]. Mol Microbiol， 2004， 53（4）： 1003.
[7] Surh Y J. Xenohormesis mechanisms underlying chemopreventive effects of some dietary phytochemicals[J]. Ann Ny Acad Sci， 2011， 1229：1.
[8] Harborne J B. Role of secondary metabolites in chemical defense-mechanisms in plants[J]. Ciba F Symp， 1990， 154：126.
[9] Puthoff D P， Smigocki A C. Insect feeding-induced differential expression of Beta vulgaris root genes and their regulation by defense-associated signals[J]. Plant Cell Rep， 2007， 26（1）： 71.
[10] 郭兰萍， 张小波， 杨光， 等. Hormesis及其在药用植物生产中的应用[J]. 中国中药杂志， 2011， 36（5）： 525.
[11] 黄璐琦， 郭兰萍. 环境胁迫下次生代谢产物的积累及道地药材的形成[J]. 中国中药杂志， 2007， 32（4）： 277.
[12] 陈光登， 黎云祥， 张浩， 等. 盐胁迫对两种淫羊藿属植物生长及各器官总黄酮含量的影响[J]. 西北植物学报， 2008， 28（10）： 2047.
[13] 周洁， 张霁， 郭兰萍， 等. 稀土元素镧对黄花蒿光合作用及青蒿素积累的影响[J]. 中药材， 2010， 41（8）： 1371.
[14] 武征， 郭巧生， 王庆亚， 等. 夏枯草内在品质及生长特性对铅、铜、镉胁迫的响应[J]. 中国中药杂志， 2010， 35（3）： 263.
[15] Mohanta T K， Occhipinti A， Atsbaha Zebelo S， et al. Ginkgo biloba responds to herbivory by activating early signaling and direct defenses[J]. PLoS ONE， 2012， 7（3）： e32822.
[16] Bernays E， Graham M. On the Evolution of Host Specificity in Phytophagous Arthropods[J]. Ecology， 1988， 69（4）： 886.
[17] Ehrlich P R， Raven P H. Butterflies and plants：a study in coevolution[J]. Evolution， 1964， 18（4）： 586.
[18] Wheat C W， Vogel H， Wittstock U， et al. The genetic basis of a plant-insect coevolutionary key innovation[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2007， 104（51）： 20427.
[19] Mode C J. A Mathematical-model for the co-evolution of obligate parasites and their hosts[J]. Evolution， 1958， 12（2）： 158.
[20] Despres L， David J P， Gallet C. The evolutionary ecology of insect resistance to plant chemicals[J]. Trends Ecol Evol， 2007， 22（6）： 298.
[21] Willinger G， Dobler S. Selective sequestration of iridoid glycosides from their host plants in Longitarsus flea beetles[J]. Biochem Syst Ecol， 2001， 29（4）： 335.
[22] Kennedy D O， Wightman E L. Herbal extracts and phytochemicals： plant secondary metabolites and the enhancement of human brain function[J]. Adv Nutr， 2011， 2（1）： 32.
[23] Palavan-Unsal N， Arisan D. Nitric oxide signalling in plants[J]. Bot Rev， 2009， 75（2）： 203.
[24] Kawashima K， Misawa H， Moriwaki Y， et al. Ubiquitous expression of acetylcholine and its biological functions in life forms without nervous systems[J]. Life Sciences， 2007， 80（24/25）： 2206.
[25] Scott J G， Liu N， Wen Z M. Insect cytochromes P450： diversity， insecticide resistance and tolerance to plant toxins[J]. Comp Biochem Phys C， 1998， 121（1/3）： 147.
[26] Schultz J C. Shared signals and the potential for phylogenetic espionage between plants and animals[J]. Integr Comp Biol， 2002， 42（3）： 454.
[27] Farooqui T. Octopamine-mediated neuromodulation of insect senses[J]. Neurochem Res， 2007， 32（9）： 1511.
[28] Polge C， Thomas M. SNF1/AMPK/SnRK1 kinases， global regulators at the heart of energy control？[J]. Trends Plant Sci， 2007， 12（1）： 20.
[29] Schwachtje J， Minchin P E H， Jahnke S， et al. SNF1-related kinases allow plants to tolerate herbivory by allocating carbon to roots[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2006， 103（34）： 12935.
[30] Steinberg G R， Kemp B E. AMPK in health and disease[J]. Physiol Rev， 2009， 89（3）： 1025.
[31] Soti C， Nagy E， Giricz Z， et al. Heat shock proteins as emerging therapeutic targets[J]. Brit J Pharmacol， 2005， 146（6）： 769.
[32] Wang W， Vinocur B， Shoseyov O， et al. Role of plant heat-shock proteins and molecular chaperones in the abiotic stress response[J]. Trends Plant Sci， 2004， 9（5）： 244.
[33] Hybertson B M， Gao B， Bose S K， et al. Oxidative stress in health and disease： the therapeutic potential of Nrf2 activation[J]. Mol Aspects Med， 2011， 32（4/6）： 234.
[34] Sykiotis G P， Bohmann D. Keap1/Nrf2 signaling regulates oxidative stress tolerance and lifespan in drosophila[J]. Dev Cell， 2008， 14（1）： 76.
[35] Farmer E E， Davoine C. Reactive electrophile species[J]. Curr Opin Plant Biol， 2007， 10（4）： 380.
[36] Fode B， Siemsen T， Thurow C， et al. The Arabidopsis GRAS protein SCL14 interacts with class II TGA transcription factors and is essential for the activation of stress-inducible promoters[J]. Plant Cell， 2008， 20（11）： 3122.
[37] Christopher J， Jonathan A. The "green liver" and transcriptional regulation of phase ii detoxification genes[M]//Arias I M. The liver：biology and pathobiology.UK， Chichester：John Wiley&Sons Ltd，2009.
[38] Nocerino E， Amato M， Izzo A A. The aphrodisiac and adaptogenic properties of ginseng[J]. Fitoterapia， 2000， 71（S1）：1.
[39] Palazon J， Cusido R M， Bonfill M， et al. Elicitation of different Panax ginseng transformed root phenotypes for an improved ginsenoside production[J]. Plant Physiol Bioch， 2003， 41（11/12）： 1019.
[40] Kessler A， Baldwin I T. Plant responses to insect herbivory： the emerging molecular analysis[J]. Annu Rev Plant Biol， 2002， 53（299.
[41] Leung K W， Wong A S. Pharmacology of ginsenosides： a literature review[J]. Chin Med， 2010， 5：20.
[42] 厉曙光， 白莉华， 王力强， 等. 人参对果蝇寿命的影响及其抗氧化作用[J]. 卫生研究， 2008， 37（1）： 104.
[43] Hwang Y P， Jeong H G. Ginsenoside Rb1 protects against 6-hydroxydopamine-induced oxidative stress by increasing heme oxygenase-1 expression through an estrogen receptor-related PI3K/Akt/Nrf2-dependent pathway in human dopaminergic cells[J]. Toxicol Appl Pharmacol， 2010， 242（1）： 18.
[44] Poon P Y， Kwok H H， Yue P Y， et al. Cytoprotective effect of 20S-Rg3 on benzo[a]pyrene-induced DNA damage[J]. Drug Metab Dispos， 2012， 40（1）： 120.
[45] Li C P， Qin G， Shi R Z， et al. Ginsenoside Rg1 reduces toxicity of PM（2.5） on human umbilical vein endothelial cells by upregulating intracellular antioxidative state[J]. Environ Toxicol Pharmacol， 2012， 35（1）： 21.
[46] Saw C L， Yang A Y， Cheng D C， et al. Pharmacodynamics of ginsenosides： antioxidant activities， activation of Nrf2， and potential synergistic effects of combinations[J]. Chem Res Toxicol， 2012， 25（8）： 1574.
[47] Hwang J T， Lee M S， Kim H J， et al. Antiobesity effect of ginsenoside Rg3 involves the AMPK and PPAR-gamma signal pathways[J]. Phytother Res， 2009， 23（2）： 262.
[48] Yuan H D， Kim Do Y， Quan H Y， et al. Ginsenoside Rg2 induces orphan nuclear receptor SHP gene expression and inactivates GSK3beta via AMP-activated protein kinase to inhibit hepatic glucose production in HepG2 cells[J]. Chem Biol Interact， 2012， 195（1）： 35.
[49] Quan H Y， Yuan H D， Jung M S， et al. Ginsenoside Re lowers blood glucose and lipid levels via activation of AMP-activated protein kinase in HepG2 cells and high-fat diet fed mice[J]. Int J Mol Med， 2012， 29（1）： 73.
[50] Lee M S， Hwang J T， Kim S H， et al. Ginsenoside Rc， an active component of Panax ginseng， stimulates glucose uptake in C2C12 myotubes through an AMPK-dependent mechanism[J]. J Ethnopharmacol， 2010， 127（3）： 771.
[51] Huang Y C， Lin C Y， Huang S F， et al. Effect and mechanism of ginsenosides CK and Rg1 on stimulation of glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes[J]. J Agric Food Chem， 2010， 58（10）： 6039.
[52] Kong H L， Wang J P， Li Z Q， et al. Anti-hypoxic effect of ginsenoside Rbl on neonatal rat cardiomyocytes is mediated through the specific activation of glucose transporter-4 ex vivo[J]. Acta Pharmacol Sin， 2009， 30（4）： 396.
[53] Kim Do Y， Park K H， Jung M S， et al. Ginsenoside Rh2（S） induces differentiation and mineralization of MC3T3-E1 cells through activation of the PKD/AMPK signaling pathways[J]. Int J Mol Med， 2011， 28（5）： 753.
[54] Cheung L W， Leung K W， Wong C K， et al. Ginsenoside-Rg1 induces angiogenesis via non-genomic crosstalk of glucocorticoid receptor and fibroblast growth factor receptor-1[J]. Cardiovasc Res， 2011， 89（2）： 419.
[55] Leung K W， Leung F P， Huang Y， et al. Non-genomic effects of ginsenoside-Re in endothelial cells via glucocorticoid receptor[J]. FEBS Lett， 2007， 581（13）： 2423.
[56] Yang C S， Ko S R， Cho B G， et al. The ginsenoside metabolite compound K， a novel agonist of glucocorticoid receptor， induces tolerance to endotoxin-induced lethal shock[J]. J Cell Mol Med， 2008， 12（5a）： 1739.
[57] Niu C S， Yeh C H， Yeh M F， et al. Increase of adipogenesis by ginsenoside （Rh2） in 3T3-L1 cell via an activation of glucocorticoid receptor[J]. Horm Metab Res， 2009， 41（4）： 271.
[58] Hien T T， Kim N D， Pokharel Y R， et al. Ginsenoside Rg3 increases nitric oxide production via increases in phosphorylation and expression of endothelial nitric oxide synthase： essential roles of estrogen receptor-dependent PI3-kinase and AMP-activated protein kinase[J]. Toxicol Appl Pharmacol， 2010，
[59] Wu J， Pan Z， Wang Z， et al. Ginsenoside Rg1 protection against beta-amyloid peptide-induced neuronal apoptosis via estrogen receptor alpha and glucocorticoid receptor-dependent anti-protein nitration pathway[J]. Neuropharmacology， 2012， 63（3）： 349.
[60] Shi C， Zheng D D， Fang L， et al. Ginsenoside Rg1 promotes nonamyloidgenic cleavage of APP via estrogen receptor signaling to MAPK/ERK and PI3K/Akt[J]. Biochim Biophys Acta， 2012， 1820（4）： 453.
[61] Hashimoto R， Yu J， Koizumi H， et al. Ginsenoside Rb1 prevents MPP（+）-induced apoptosis in PC12 cells by stimulating estrogen receptors with consequent activation of ERK 1/2， Akt and inhibition of SAPK/JNK， p38 MAPK[J]. Evid Based Complement Altern， 2012： 693.
[62] Eick G N， Thornton J W. Evolution of steroid receptors from an estrogen-sensitive ancestral receptor[J]. Mol Cell Endocrinol， 2011， 334（1/2）： 31.
[63] Hughes C L Jr. Phytochemical mimicry of reproductive hormones and modulation of herbivore fertility by phytoestrogens[J]. Environ Health Perspect， 1988， 78：171.
[64] Wynne-Edwards K E. Evolutionary biology of plant defenses against herbivory and their predictive implications for endocrine disruptor susceptibility in vertebrates[J]. Environ Health Persp， 2001， 109（5）： 443.
Xenohormesis： understanding biological effects of traditional Chinese
medicine from an evolutionary and ecological perspective
QI Hong-yi*， LI Li， YU Jie
（College of Pharmaceutical Sciences， Southwest University， Chongqing 410075， China）
[Abstract] Xenohormesis explains how bioactive secondary metabolites produced by environmentally stressed plants can confer stress resistance and survival benefits to animals that consume them. This principle holds that animals retain the ability to sense these stress-induced signaling molecules under nature selective pressure， which will activate the evolutionarily conserved cellular stress response and subsequently enhance their adaptation to adversity. In this review， we have introduced the concept and mechanisms of xenohormesis， analyzed and summarized the xenohormesis relationship between plants and insects or human beings. Based on these， we have elucidated the traditional Chinese medicine （TCM） xenohormesis with ginseng as an example， proposed that we could understand the essence of TCM biological effects from an evolutionary and ecological perspective with the help of xenohormesis principle and also pointed out it has very important value in the modernization of TCM.
[Key words] xenohormesis； traditional Chinese medicine-xenohormesis； evolution； ecology； biological effects； chemical ecology of traditional Chinese medicine
doi：10.4268/cjcmm20131934