中药靶向制剂研究进展

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摘 要：检索近5年来有关于中药靶向制剂的文献，并对其作一综述，着重从脂质体、微球、纳米粒、乳剂、前药、单克隆抗体等方面介绍了近年中药靶向制剂的研究新进展，并展望了中药靶向制剂的未来。

关键词：中药；靶向制剂

中图分类号：R285

文献标识码：A

文章编号：1673-7717(2008)03-0562-03

Advances on the Research of Targeted Drug Delivery System for Traditional Chinese Medicine

XIE Zhi-hui，XIONG Yao-kang

(Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou 310053，Zhejiang，China)

Abstract：Review on the relevant materials of target drug delivery system(TDDS) collected from the databases for traditional Chinese medicine(TCM) last five years.The advance of TDDS including liposome，microsphere，Nanoparticle，emulsion prodrug and monoclonal antibody for TCM was introduced and the future of TDDS for TCM was evaluated.

Keywords：traditional Chinese medicine(TCM)；targeted drug delivery system(TDDS)

靶向制剂亦称靶向给药系统(targeting drug system，TDS or Targeted Drug Delivery System，TDDS)，系指一类能使药物富集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内结构，且疗效高、毒副作用小的新型给药系统。靶向制剂按作用方式的不同，可以分为：①被动靶向制剂(passive targeting preparation)，其中包括脂质体、乳剂、微球、纳米囊、纳米粒；②主动靶向制剂(active preparation)，包括经修饰的载体药物、配体-受体系统、免疫微粒、前体药物等；③物理化学靶向制剂(physical and chemical targeting preparation)，包括磁感应制剂、pH敏感制剂、热敏感制剂、栓塞药物等；④结肠给药系统；⑤皮肤给药系统；⑥眼给药系统等。近年来中药靶向制剂在脂质体、微球、纳米粒、乳剂、前药、单克隆抗体等各个研究方面都有比较大的进展，本文将对此作一综述。

1 脂质体

脂质体的制备方法有薄膜法、逆相蒸发法、乙醇注入法、乙醚注入法、熔融法等。许汉林等[1]采用5种不同的方法制备脂质体，结果表明乙醇注入法制备的姜黄素脂质体包封率最高，达73.5%，且其制备工艺简单，为提高姜黄素生物利用度提供了一种可能的新剂型。白铭等成功用脂质体技术包裹辣椒素，并在短期内能保证良好的稳定性[2]。吴远等[3]采用薄膜分散-超声法制备刺五加皂苷脂质体，研究表明该脂质体能增强抑制肝癌细胞HepG2增殖和诱导细胞凋亡的能力，对小鼠肝癌移植瘤的生长有明显抑制作用。

有关靶向阳离子脂质体的研究还很少。石靖等[4]以荧光素钠(FS)为模型药物，研究了肝靶向物质未修饰大豆糖苷(SG)及SG，SG/Brij-35(卞泽-35)修饰的阳离子脂质体，细胞培养和肝脏灌流结果说明，阳离子脂质体的转染率显著高于中性脂质体，可以促进FS进入肝脏细胞，具有较高的肝细胞摄取率；SG单独修饰后的阳离子脂质体的细胞转染率较未修饰有显著提高；SG/Brij-35修饰的阳离子脂质体则可提高脂质体的肝细胞选择性。

前体脂质体(proliposomes)系将脂质体膜材和药物的混合溶液在减压搅拌下逐步分布到一种可溶性固体载体表面，形成可自由流动的粉体状制剂。杨立平[5]采用冷冻干燥法制备细辛脑前体脂质体，经水化后，脂质体粒径分布均匀，药物包封率高。肖衍宇等[6]制备了水飞蓟素前体脂质体，体外进行水合后，再给予大鼠灌胃，药代动力学研究表明水飞蓟素脂质体在体内吸收较快，生物利用度较高。熊非等[7]采用薄膜-超声法制备灯盏花素前体纳米脂质体，经考察，该脂质体稳定性较好，可用于静脉给药。仝新勇等[8]给SD大鼠尾静脉注射紫杉醇自组装前体脂质体(PSAP)及紫杉醇，研究两者的体内分布情况，实验结果表明PSAP可提高紫杉醇在肝、脾、卵巢、子宫的药物分布。

前体脂质体的制备方法较简单，贮存稳定性比相应的脂质体混悬液有所提高，为脂质体的扩大生产和应用作出了有益的探索。

2 中药微球

微球(Microsphere)是指药物分子分散或被吸附在高分子聚合物载体中而形成的微粒分散系统。与中药传统制剂相比，微球制剂具有能及时释放药物、维持较高的血药浓度或靶器官浓度，给药途径多样化，疗效持久、安全等优点。

张艳华等[9]用乳化化学交联法制备苦参碱壳聚糖微球，经模拟体内释药实验表明微球几乎不在上消化道释药，而是在结肠靶向释药。相同方法制备的还有大蒜素壳聚糖微球[10]。李晔等[11]采用W/O/W复乳法制备土贝母苷甲肺微球，结果粒径大小符合要求，具有肺靶向性，包封率提高。王安训等[12]制备了载羟基喜树碱的聚乙二醇-谷氨酸苄酯(HCPT/PEG-BLG)纳米胶束，用于治疗口腔鳞癌或结肠癌裸鼠移植瘤，结果表明HCPT/PEG-PBLG纳米微球可明显提高HCPT的抑瘤作用，PEG-PBLG纳米微球可成为HCPT类药物的理想新型载体。李琦等[13]研究了去甲斑蝥素-海藻酸/聚酸酐微球(N-MS)对肝癌模型大鼠治疗效果，表明N-MS经肝动脉介入对大鼠肝癌具有较好的治疗作用，并得出其作用机制与栓塞肿瘤微血管、缓慢释放NCTD、诱导肿瘤细胞凋亡和下调Ki-67的表达，从而抑制肿瘤细胞增殖有关。

3 纳米粒

纳米粒(nanoparticles，NP)是直径在10～500nm之间的固状胶态粒子，活性成分(药物、基因等) 通过溶解、包裹作用位于粒子内部，或通过吸附、耦合作用位于粒子表面[14]。纳米粒目前多采用生物可降解的共聚物作为制备材料，用PEG、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮、肝素、人血白蛋白、唾液酸、神经节苷酯等进行修饰，使其达到延长循环目的。杨凯等[15]用平均粒径85nm的葫芦素BE聚乳酸纳米微粒(CuBE- PLA-NP)对小鼠颊癌颈淋巴结转移模型的癌周黏膜下注射，并进一步用CuBE-PLA-NP对26例口腔鳞癌患者进行癌周黏膜下注射[16]，实验结果表明CuBE-PLA-NP对口腔癌颈淋巴结转移灶具有良好的靶向性，既提高颈淋巴结转移灶内药物浓度和延长药物持续作用时间，同时也降低了血、心、肝、脾、肺、肾中药物浓度，提高了疗效，同时降低了药物的全身毒副作用。

固体脂质钠米粒(solid lipid nanoqarticle，SLN)是正在发展的一种新型毫微粒类给药系统，以固态的天然或合成的类脂为载体，将药物包裹于类脂核中制成粒径约为50～100nm的固体胶粒给药体系。西娜等[17]采用高温乳化蒸发-低温固体法制备了10-羟基喜树碱的半固体脂质纳米粒(HCPT-SSLN)，室温(25℃)和4℃下放置6个月，纳米粒外观、粒径及包封率无明显变化，冻干粉比混悬液的物理稳定性更高，表明HCPT适合进行SSLN包裹。何军等[18]采用冷却-匀质法制备了平均粒径为170nm的水飞蓟素固体脂质纳米粒(SM-SLN)，用其给小鼠灌胃后，采用高效液相法测定小鼠血浆和各脏器中的药物浓度，结果表明SM-SLN具有良好的肝靶向性，SLN可以作为治疗肝脏疾病药物的良好肝靶向载体。

目前，国内外学者对中药的固体脂质纳米粒的研究多着眼于有效成分或有效部位，而有关复方中药的固体脂质纳米粒的研究在国内外极少见到。

4 靶向给药乳剂

靶向给药乳剂系指用乳剂为载体，传递药物定位于靶部位的微粒分散系统。郑国粜等[19]采用二步乳化法制备了W/O/W型石菖蒲挥发油复乳，且稳定性较好，汪国华等[20]采用相同办法制备W/O/W型丹皮酚，乳滴粒径集中在20～30μm间，丹皮酚包裹率为81.65%，经质量评定，复乳可提高药物稳定性，并为临床提供新的剂型。肖艳等[21]运用蒸馏法提取中药山奈的挥发油成分，并根据其性质通过中药制剂方法制备成为乳剂剂型，其具有良好的热力学稳定体系，为山奈挥发油开发成为稳定、有效的抗肿瘤新药奠定基础。汤明辉等[22]采用高效液相色谱法(HPLC)测定去氢骆驼蓬碱口服乳剂中的去氢骆驼蓬碱(harmine)含量和各脏器组织中的药物浓度，小鼠体内试验显示，harmine乳剂组在胃、肺、肝、心等脏器中的药物分布均高于混悬液组，且胃内harmine水平大大高于其他脏器，并在较高浓度维持较长时间。提示该口服乳剂用于胃癌等消化道肿瘤有良好发展前景。

中药靶向乳剂虽不多见，但从长远看，乳剂有可能成为抗癌药物靶向输送的重要工具之一。乳剂的主要缺点是稳定性不好，近年来人们为克服这个难题也作出了努力。

5 前体药物

前体药物(Prodrugs)简称前药，是活性药物经过化学修饰后得到的化合物，在体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效，以利于药物的吸收、分布、代谢和排泄[23]。

姜黄素是一种具广阔前景的抗癌药物，但具有一定的细胞毒性，为了提高其抗癌作用的靶向性，降低毒副作用，众多学者进行了大量研究。如，陆鹏等[24]成功地用化学合成方法合成了两种姜黄素的前体药物，N-马来酰-L-缬氨酸酯姜黄素、N-马来酰-甘氨酸酯姜黄素，MTT比色分析法比较，结果表明二者均能体外抑制人膀胱癌EJ细胞增殖。

叶海等[25]以聚乙二醇单甲醚2000为原料，与琥珀酸酐反应后再与N-羟基琥珀酰亚胺缩合得到活泼酯，最后与灯盏乙素反应得到目标化合物。操锋等[26]合成了灯盏乙素羟乙酰胺酯，水溶性显著提高，且该酯水溶液的稳定性较好，但在肠道中的稳定性不好，可以选择乳剂或结肠定位给药减少前药的降解。周庆颂等[27]合成了多种分子量的灯盏乙素PEG衍生物，体外试验中，该类衍生物表现出前药的特性，灯盏乙素经PEG化后，口服吸收明显增加，但PEG化物的吸收随PEG片断分子量的增大而减少。综合考虑反应收率、产物稳定性和口服吸收等情况，用于灯盏乙素修饰的PEG分子量应在400～1000Da之间。

前药已成为优化药物传输，提高靶向作用，增强治疗效果的重要手段。通过药物化学和药动学的结合，进行结构修饰以提高生物利用度将成为21世纪药物研究的发展方向之一。大约有1/3在药效学上有很好作用的研发药物由于吸收或分布效果不佳的因素而被淘汰。因此，在不改变药效的前提下，寻求相应的载体来制成前药就成为提高药物疗效的重要途径。

6 单克隆抗体

单克隆抗体技术作为一项成熟的生物学技术，在中药靶向制剂研究领域中的应用国内鲜有报道。梁军等[28]制备了单克隆抗体3A5-复方中药安迪粉针剂偶联物(3A5-Andi)，经过小鼠抗肿瘤实验，结果表明其具有一定的肿瘤导向治疗作用。

单克隆抗体在植物有效成分研究过程中的应用并不多见。中草药中的一些有效成分如蛋白质、多肽等，既能刺激机体引起免疫反应，产生相应的抗体，又能与抗体发生特异结合，从理论上说，中草药中的许多有效成分都可以通过杂交瘤技术得到其单克隆抗体。单克隆抗体技术作为一种成熟的生物学技术，以其灵敏、精确、迅速和简便等特点，在中药靶向制剂方面具有广阔的发展前景。

7 展 望

中医药作为我国的国粹，对于治疗癌症等疑难病有较大的优势，某些中药的有效成分对于治疗疾病确实有效，且较西药来说，具有较低的毒副作用。但是由于其溶解性差而导致的体内生物利用度低或不稳定性的原因，使某些中药无法广泛地运用治疗癌症等疑难病，也是中药实现现代化的一个难题。将中药制成靶向制剂，不仅可以提高药物的疗效，降低药物的不良反应，也更加符合日益发展的临床治疗需要，更利于中药走向世界。

中药靶向制剂是近年来中医药事业的热门研究领域，并已取得可喜的成果，对各种靶向制剂的靶向机制、制备方法、特性、体内分布和代谢规律都有了较为清楚的认识，有的已进入临床研究阶段。但是中药靶向制剂本身目前还存在许多问题尚待解决，如载药量、稳定性、体内代谢动力学模型以及其质量评价等问题都有待于进一步地研究。目前的靶向给药系统的设计、制备和质量评价理论适用于单一成分药物，不适合于成分繁多、理化性质复杂的中药。至于中药复方有效部位群由于研究难度极大，此类研究极少，已有研究存在这样那样的缺陷，可靠性、重现性和合理性有待商酌。当前绝大部分中药的药效物质的基础研究十分薄弱，特别是许多中药的有效成分至今仍然不清楚。即使那些药效物质基本清楚的中药，也缺乏系统的研究，如量效关系、构效关系、生物药剂学性质、药物动力学性质和理化参数(溶解度、溶出速度、稳定性、酸碱性)等。

故解决的方法有：①加强中药及其复方的药效物质基础和作用机理研究，加强中药有效成分或有效部位的理化性质、生物药剂学和药物动力学研究。②发展适合于中药特点的靶向制剂的剂量设计、剂型制备和质量评价理论和数学模型。③中药成分复杂且作用是多靶点的，因此在中药靶向制剂的研究过程中，应该根据中药中各种确定的有效成份或有效部位群在人体内的作用部位，阐明药物的各靶点间相互作用的关系，在一定程度上解决中药作用多靶点的问题。④制剂的靶向性应当和中药的归经和药物在体内的作用部位结合起来，使之更符合中医基础的理论，能更精确的达到作用部位而发挥疗效。为此，应首先选择药味较少，作用显著的著名中药复方来作为开展中药复方靶向制剂研究的突破口。

中药靶向制剂研究是中药现代化的重要内容，对改变目前中药制剂低水平重复研究现象，提高整个中药制药行业的科技水平，提高中成药的国际地位具有重要意义。随着生物药剂学，药物动力学，体内药动学的研究深入，中药靶向制剂的研究将得到更快的发展。

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