银杏内酯B冻干粉针处方和冻干工艺的研究
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摘 要：本实验对银杏内酯B冻干粉针处方和冻干工艺进行研究。确定最佳工艺为在预冻温度零下四十二度，保持四小时；升华干燥阶段升温速率为每分钟零点一摄氏度，升至零下十二度，保持十五小时；解吸附干燥阶段，采用三十摄氏度，保持八小时。本工艺稳定、可行、收率高。
关键词：银杏内酯B；冻干；研究
银杏叶，别名白果叶，是一种具有很高药用价值的植物，具有溶解胆固醇，扩张血管的作用，对改善脑功能障碍、动脉硬化、耳鸣、头痛、老年痴呆、高血压、眩晕、记忆力减退等有明显效果[1-2]。银杏叶中含有天然活性黄酮及苦内酯等与人体健康有益的多种成份，饮用银杏茶可明显降低血清胆固醇、甘油三脂和低密度血脂蛋白，减少体内贮存脂肪的作用[3-5]。银杏内酯B是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂，用于治疗缺血性脑中风的痰瘀阻络证。银杏内酯B还具有抗氧化，延缓衰老等作用，可在临床上用于治疗血栓、急性胰腺炎和心血管疾病，还可用于转移性癌症的治疗。本实验对银杏内酯B冻干粉针处方和冻干工艺进行研究。
1 仪器与试剂
上海左乐-50度原位冻干机ZL-20TDS普通型（上海左乐仪器有限公司）、KQ250DE超声波清洗器超声波检测仪器（烟台鑫康商贸有限公司）、FA万分之一电子分析天平（上海精科实业有限公司）、50l静音无油空压机（上海苍茂实业有限公司）、LC-2000系列高效液相色谱仪（大连华洋科学仪器有限公司）、H.S11-1电热恒温水浴锅（上海昨非实验室设备有限公司）、ELGA CENTRA实验室中央供水系统（广州安一生物科技有限公司）、 UPW-10N 超纯水器（历元仪器设备有限公司）。注射级聚乙二醇400（西安悦来医药科技有限公司）、注射级甘露醇（湖北省远成药业有限公司孝南分公司）、聚乙二醇一12一羟基硬脂酸酯（西安悦来医药科技有限公司）、乳糖（西安悦来医药科技有限公司）、葡萄糖（南京威尔化工有限公司）、四氢呋喃（江苏福仕特集团化工有限公司）、甲醇（江苏福仕特集团化工有限公司）、乙醇（南京威尔化工有限公司）。
2 方法与结果
2.1 处方研究
2.1.1 助溶剂选择
分别选择水、乙醇、聚乙二醇400为助溶剂进行实验。银杏内酯B为脂溶性成分在水中溶解较低，溶于乙醇、聚乙二醇400，因为乙醇的沸点较低，所以选择聚乙二醇400作为助溶剂。
2.1.2 增溶剂选择
分别选择吐温80、丙二醇、聚乙二醇一12一羟基硬脂酸酯为增溶剂进行实验。实验结果表明吐温80效果较好，所以选择吐温80为增溶剂。
2.1.3 赋型剂筛选
分别选择甘露醇、乳糖、葡萄糖为赋型剂进行实验。甘露醇溶解情况为全部溶解，冻干外观为饼状完整、疏松；乳糖溶解情况为全部溶解，冻干外观饼状完整、不疏松；葡萄糖溶解情况为全部溶解，冻干外观为饼状不完整、塌陷。三种赋型剂均能全部溶解，甘露醇冻干外观甘最好，乳糖冻干外观不疏松，葡萄糖冻干外观塌陷，所以选择甘露醇为赋型剂。
2.2.1 共熔点的测定
采用DSC法进行测定。将药液于样品皿中，以空样品皿为参比，零下五十摄氏度保持十五分钟后开始升温，升温速率为每分钟1摄氏度，零下十六摄氏度时开始发生熔融吸热，说明最低共熔点为零下十二摄氏度。样品溶液预冻温度应至少低于20℃ （最低共熔点）时，才能充分预冻，故本制剂预冻温度设定在零下四十二度。
2.2.2 工艺的研究
通过查阅文献和实验研究，确定最佳工艺为在预冻温度零下四十二度，保持四小时；升华干燥阶段升温速率为每分钟零点一摄氏度，升至零下十二度，保持十五小时；解吸附干燥阶段，采用三十摄氏度，保持八小时。
2.3 含量测定方法
2.3.1 色谱条件：依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下。色谱柱为安捷伦Cl8规格为（4.6mm×250mm，5μm）；四氢呋喃-甲醇-水（10：25：75）为流动相；蒸发光散射检测器；流速1.0mL・min-1；柱温：30℃；ELSD漂移管温度105℃；气体流速：3.0L/min。理论板数按银杏内酯B铵峰计算应不得低于2000。
2.3.2 供试品溶液的制备
取样品适量，精密称定，置10mL棕色量瓶中，加甲醇适量，超声处理十分钟，放置至室温，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜（0.45μm）滤过，即得。
2.3.3 对照品溶液的制备
精密称取银杏内酯B对照品5mg，置25mL棕色容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，量取5毫升，至于50毫升棕色容量瓶内，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
2.3.4 标准曲线的制备
将浓度为5μg/ml，10μg/ml，15μg/ml，20μg/ml，25μg/ml，30μg/ml，35μg/ml，40μg/ml，45μg/ml，55μg/ml的对照品溶液分别吸取20μL注入HPLC，以进样量（μg）为横坐标，峰面积积分值A对数为纵坐标，绘制标准曲线。试验表明，银杏内酯B对照品在5～55μg/ml范围内线性关系良好。
2.3.5 回收率试验
取已知含量的同一批供试品各6份，分别精密添加一定量的银杏内酯B对照品，测定含量，计算回收率。平均回收率为98.6%，RSD为0.93%。
2.4 验证试验
按照实验处方取聚乙二醇400、甘露醇50、吐温80及银杏内酯B进行配剂，每个西林瓶灌装5mL药液，预冻温度零下四十二度，保持四小时；升华干燥阶段升温速率为每分钟零点一摄氏度，升至零下十二度，保持十五小时；解吸附干燥阶段，采用三十摄氏度，保持八小时，出箱，连续三批。按含量测定方法检测含量均在95.0%～105.0%之间，各项检验指标均符合规定。各批成品率均在95%以上。本工艺稳定、可行、收率高。
参考文献
[1]汪电雷，陈卫东，张瑞，梁艳，王新廷，谢彤，谢林，刘晓东.银杏内酯B衍生物在Beagle犬体内的药动学及其绝对生物利用度研究[J].中国新药杂志，2010（18）.
[2]唐于平，郑卫平，楼凤昌，李延芳，王景华.银杏叶中黄酮苷类化合物的研究（英文）[J].Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，2000（3）.
[3]周建钟，赵琦君，陈如祥，陈建议，莫润宏.银杏叶化学成分提取状况及其开发利用[J].江西林业科技，2009（3）.
[4]邵继平，王伯初，陈欣，段传人.银杏叶提取物药用价值的研究进展[J].重庆大学学报（自然科学版），2003（1）.
[5]王先明，黄健，覃腾翔，郝爽，徐帮庆，韦里，陈全斌.从文献分析看我国银杏叶研究状况[J].广西轻工业，2007（5）.