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银杏内酯B冻干粉针处方和冻干工艺的研究

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摘 要:本实验对银杏内酯B冻干粉针处方冻干工艺进行研究。确定最佳工艺为在预冻温度零下四十二度,保持四小时;升华干燥阶段升温速率为每分钟零点一摄氏度,升至零下十二度,保持十五小时;解吸附干燥阶段,采用三十摄氏度,保持八小时。本工艺稳定、可行、收率高。

关键词:银杏内酯B;冻干;研究

银杏叶,别名白果叶,是一种具有很高药用价值的植物,具有溶解胆固醇,扩张血管的作用,对改善脑功能障碍、动脉硬化、耳鸣、头痛、老年痴呆、高血压、眩晕、记忆力减退等有明显效果[1-2]。银杏叶中含有天然活性黄酮及苦内酯等与人体健康有益的多种成份,饮用银杏茶可明显降低血清胆固醇、甘油三脂和低密度血脂蛋白,减少体内贮存脂肪的作用[3-5]。银杏内酯B是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂,用于治疗缺血性脑中风的痰瘀阻络证。银杏内酯B还具有抗氧化,延缓衰老等作用,可在临床上用于治疗血栓、急性胰腺炎和心血管疾病,还可用于转移性癌症的治疗。本实验对银杏内酯B冻干粉针处方和冻干工艺进行研究。

1 仪器与试剂

上海左乐-50度原位冻干机ZL-20TDS普通型(上海左乐仪器有限公司)、KQ250DE超声波清洗器超声波检测仪器(烟台鑫康商贸有限公司)、FA万分之一电子分析天平(上海精科实业有限公司)、50l静音无油空压机(上海苍茂实业有限公司)、LC-2000系列高效液相色谱仪(大连华洋科学仪器有限公司)、H.S11-1电热恒温水浴锅(上海昨非实验室设备有限公司)、ELGA CENTRA实验室中央供水系统(广州安一生物科技有限公司)、 UPW-10N 超纯水器(历元仪器设备有限公司)。注射级聚乙二醇400(西安悦来医药科技有限公司)、注射级甘露醇(湖北省远成药业有限公司孝南分公司)、聚乙二醇一12一羟基硬脂酸酯(西安悦来医药科技有限公司)、乳糖(西安悦来医药科技有限公司)、葡萄糖(南京威尔化工有限公司)、四氢呋喃(江苏福仕特集团化工有限公司)、甲醇(江苏福仕特集团化工有限公司)、乙醇(南京威尔化工有限公司)。

2 方法与结果

2.1 处方研究

2.1.1 助溶剂选择

分别选择水、乙醇、聚乙二醇400为助溶剂进行实验。银杏内酯B为脂溶性成分在水中溶解较低,溶于乙醇、聚乙二醇400,因为乙醇的沸点较低,所以选择聚乙二醇400作为助溶剂。

2.1.2 增溶剂选择

分别选择吐温80、丙二醇、聚乙二醇一12一羟基硬脂酸酯为增溶剂进行实验。实验结果表明吐温80效果较好,所以选择吐温80为增溶剂。

2.1.3 赋型剂筛选

分别选择甘露醇、乳糖、葡萄糖为赋型剂进行实验。甘露醇溶解情况为全部溶解,冻干外观为饼状完整、疏松;乳糖溶解情况为全部溶解,冻干外观饼状完整、不疏松;葡萄糖溶解情况为全部溶解,冻干外观为饼状不完整、塌陷。三种赋型剂均能全部溶解,甘露醇冻干外观甘最好,乳糖冻干外观不疏松,葡萄糖冻干外观塌陷,所以选择甘露醇为赋型剂。

2.2 冻干工艺的研究

2.2.1 共熔点的测定

采用DSC法进行测定。将药液于样品皿中,以空样品皿为参比,零下五十摄氏度保持十五分钟后开始升温,升温速率为每分钟1摄氏度,零下十六摄氏度时开始发生熔融吸热,说明最低共熔点为零下十二摄氏度。样品溶液预冻温度应至少低于20℃ (最低共熔点)时,才能充分预冻,故本制剂预冻温度设定在零下四十二度。

2.2.2 工艺的研究

通过查阅文献和实验研究,确定最佳工艺为在预冻温度零下四十二度,保持四小时;升华干燥阶段升温速率为每分钟零点一摄氏度,升至零下十二度,保持十五小时;解吸附干燥阶段,采用三十摄氏度,保持八小时。

2.3 含量测定方法

2.3.1 色谱条件:依据查阅文献及考查的结果,确定色谱条件如下。色谱柱为安捷伦Cl8规格为(4.6mm×250mm,5μm);四氢呋喃-甲醇-水(10:25:75)为流动相;蒸发光散射检测器;流速1.0mL・min-1;柱温:30℃;ELSD漂移管温度105℃;气体流速:3.0L/min。理论板数按银杏内酯B铵峰计算应不得低于2000。

2.3.2 供试品溶液的制备

取样品适量,精密称定,置10mL棕色量瓶中,加甲醇适量,超声处理十分钟,放置至室温,加甲醇稀释至刻度,摇匀,用微孔滤膜(0.45μm)滤过,即得。

2.3.3 对照品溶液的制备

精密称取银杏内酯B对照品5mg,置25mL棕色容量瓶中,用甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,量取5毫升,至于50毫升棕色容量瓶内,用甲醇稀释至刻度,摇匀,即得。

2.3.4 标准曲线的制备

将浓度为5μg/ml,10μg/ml,15μg/ml,20μg/ml,25μg/ml,30μg/ml,35μg/ml,40μg/ml,45μg/ml,55μg/ml的对照品溶液分别吸取20μL注入HPLC,以进样量(μg)为横坐标,峰面积积分值A对数为纵坐标,绘制标准曲线。试验表明,银杏内酯B对照品在5~55μg/ml范围内线性关系良好。

2.3.5 回收率试验

取已知含量的同一批供试品各6份,分别精密添加一定量的银杏内酯B对照品,测定含量,计算回收率。平均回收率为98.6%,RSD为0.93%。

2.4 验证试验

按照实验处方取聚乙二醇400、甘露醇50、吐温80及银杏内酯B进行配剂,每个西林瓶灌装5mL药液,预冻温度零下四十二度,保持四小时;升华干燥阶段升温速率为每分钟零点一摄氏度,升至零下十二度,保持十五小时;解吸附干燥阶段,采用三十摄氏度,保持八小时,出箱,连续三批。按含量测定方法检测含量均在95.0%~105.0%之间,各项检验指标均符合规定。各批成品率均在95%以上。本工艺稳定、可行、收率高。

参考文献

[1]汪电雷,陈卫东,张瑞,梁艳,王新廷,谢彤,谢林,刘晓东.银杏内酯B衍生物在Beagle犬体内的药动学及其绝对生物利用度研究[J].中国新药杂志,2010(18).

[2]唐于平,郑卫平,楼凤昌,李延芳,王景华.银杏叶中黄酮苷类化合物的研究(英文)[J].Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences,2000(3).

[3]周建钟,赵琦君,陈如祥,陈建议,莫润宏.银杏叶化学成分提取状况及其开发利用[J].江西林业科技,2009(3).

[4]邵继平,王伯初,陈欣,段传人.银杏叶提取物药用价值的研究进展[J].重庆大学学报(自然科学版),2003(1).

[5]王先明,黄健,覃腾翔,郝爽,徐帮庆,韦里,陈全斌.从文献分析看我国银杏叶研究状况[J].广西轻工业,2007(5).